长链非编码RNA(RMRP RNA)衍生的miRNA(RMRP-S2)促成骨分子机制

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多功能长链非编码RNA(RMRP RNA),是RNA内切酶RNase MRP的RNA组分,对成骨分化至关重要,它自身位点的突变是某些骨发育不良疾病的根源,比如说软骨毛发发育不良(CHH,Cartilage Hair Hypoplasia)。RNase MRP的作用靶基因其中2个是Viperin m RNA和r RNA前体。RMRP RNA还能够产生mi RNA RMRP-S2,CDK5和MOB1A是RMRP-S2的靶基因。尽管对RMRP RNA的功能了解较多,但其在成骨分化过程中作用的详细分子机制尚不清楚。本研究基于合成的RMRP-S2模拟物,CDK5抑制剂Seliciclib,检测其对促进BMSC向成骨方向分化的影响。以及在加入成骨诱导液的情况下,分别检测RMRP RNA,r RNA前体和Viperin的表达。通过F-actin抑制剂、CDK5抑制剂、si MOB1A等证明了RMRP-S2通过抑制CDK5和MOB1A促进成骨分化的分子机制。详细实验方法、结果和结论如下。(1)通过RT-q PCR,免疫荧光染色和茜素红染色等检测RMRP-S2底物CDK5被抑制对成骨分化的影响。结果表明CDK5被抑制能够促进成骨分化相关标记基因表达和细胞钙结节形成,还能促进细胞骨架发育。(2)通过RT-q PCR,免疫荧光染色和细胞迁移分析等探究RMRP-S2底物CDK5被抑制促进成骨分化的分子机制。表明CDK5被抑制能够促进YAP和β-catenin的入核,以及RMRP RNA的表达。当F-actin被抑制时,YAP和β-catenin入核减少,RMRP RNA,Runx2和ALP的表达也减少。结果表明CDK5被抑制通过F-actin参与成骨分化。此外CDK5被抑制能够抑制骨肉瘤细胞迁移,且能够使MG-63和MCSs的形态变的更小,呈纺锤型。还使MSCs聚集增多。(3)通过RT-q PCR,WB和免疫荧光染色等手段,在加入RMRP-S2模拟物的情况下检测CDK5、MOB1A、ALP和RMRP RNA的表达。发现RMRP-S2能抑制MOB1A和CDK5,促进ALP和RMRP RNA表达,以及Runx2和YAP入核。分别和同时加入si MOB1A和CDK5抑制剂,发现其能促进Runx2和YAP入核和细胞骨架发育。意味着RMRP-S2促进Runx2和YAP入核,主要通过抑制MOB1A和CDK5。加成骨诱导液的条件下检测RMRP RNA的表达和总蛋白合成情况,结果表明在促进成骨分化的情况下RMRP RNA高表达且细胞总蛋白合成量增加。(4)综上所述:CDK5抑制剂促进成骨分化主要通过促进F-actin的发育,YAP和β-catenin入核,来源于RMRP RNA的RMRP-S2促进成骨分化主要通过抑制CDK5和MOB1A,进而促进Runx2和YAP,β-catenin的入核。初步证明在成骨分化过程中RMRP RNA表达上升,Viperin表达下降,总蛋白合成升高。
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