【摘 要】
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背景:中药注射剂因起效快、作用强,而且在一定程度上保留了应有的中医药特色,近年来其临床上应用十分广泛,然而由于产品工艺陈旧、物质基础不明、质量控制水平低、科技含量低,药品的安全性和有效性难以得到保障。喘可治注射液由淫羊藿、巴戟天二药配伍组成,具有温肾补阳、止咳平喘等功效。为了全面提升中药喘可治注射液的科技含量和质量控制水平,更好地发挥药物疗效,本研究针对喘可治注射液药效物质基础、内在质量评价及体内
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背景:中药注射剂因起效快、作用强,而且在一定程度上保留了应有的中医药特色,近年来其临床上应用十分广泛,然而由于产品工艺陈旧、物质基础不明、质量控制水平低、科技含量低,药品的安全性和有效性难以得到保障。喘可治注射液由淫羊藿、巴戟天二药配伍组成,具有温肾补阳、止咳平喘等功效。为了全面提升中药喘可治注射液的科技含量和质量控制水平,更好地发挥药物疗效,本研究针对喘可治注射液药效物质基础、内在质量评价及体内动力学过程等核心问题展开,旨在研究建立实用性强,质量可控度高,以指纹图谱结合主要活性成分定量检测为核心内容的全新质量评价模式,同时探索中药喘可治注射液主要药效物质在大鼠体内的代谢过程,为复方喘可治注射液临床应用的安全性和有效性提供科学数据的支持。目的:为喘可治注射液建立以LC-MS指纹图谱为基础的质量评价方法,并分别通过体内和体外实验探讨其代谢及生物活性,为提升药品的质量控制标准和评价方法提供依据。方法:根据建立的喘可治注射液LC-MS检测方法,将34批喘可治注射液进行LC-MS指纹图谱分析,使用ChernPattern2017图谱分析软件通过归一化后进行图谱叠加,构建喘可治注射液的共有模式图谱。应用所建立的共有模式,对该34批样品进行相似度和化学计量学分析;利用化学对照品、文献数据和质谱裂解规律,确定共有模式图谱中各特征峰的化学归属。利用SD大鼠分别进行朝藿定C及朝藿定A的体内药物代谢研究。将大鼠随机分为口服给药组（给药剂量50 mg/kg）和肌注给药组（给药剂量20 mg/kg）,各组分别收集给药前12 h的粪便和尿液样品作空白对照,再于给药后0-24 h、24-48h收集粪便和尿液样品,采用高效液相色谱--串联线性离子阱静电场轨道阱质谱仪,探讨朝藿定C和朝藿定A在大鼠体内的代谢转化,对代谢物进行鉴定及质谱行为分析。采用体外培养人类肺泡上皮癌细胞株A549,加入不同浓度的喘可治注射液及其含量较高的活性成分及代谢产物,利用CellTitle-Glo及Caspase-Glo 3/7测试盒检测对A549细胞活性及凋亡的影响。结果:经过建立34批喘可治注射液的LC-MS指纹图谱后,成功构建共有模式图谱,并拟定出21个化学特征峰;应用共有模式对样本进行相似度分析,除1、3、4、6号样品区别于其他样品外（相似度低于0.95）,其余批号之间的整体相似度高;相似度与主成分分析结果是一致的,除1、3、4和6号样品出现离群外,其余样品基本聚为一类,说明不同批号之间的成药差异较小,质量稳定;共有模式图谱的21个特征峰中,成功确认20个特征峰的化学归属。朝藿定C和朝藿定A在给药后0-24 h,大鼠从两种给药途径的粪便样品中分别共测到14和19种可能的代谢产物,在给药后24-48 h的粪便、空白对照及所有尿液样品中,均未能检测到原药和代谢物,说明朝藿定C和朝藿定A在体内消除较快,两者以不同的代谢形式消除,不同给药途径下的主要代谢路径基本一致。然而,朝藿定C的代谢途径为脱糖、脱氢、氧化、结合糖、脱甲基及乙酰化;而朝藿定A则为脱糖、结合糖、脱甲基、氢化、乙酰化及水合。细胞体外实验表明,与对照组相比,喘可治注射液与朝藿定C以及2”-O-鼠李糖淫羊藿次苷Ⅱ均对大鼠肺上皮细胞A549具有明显的抑制增殖作用。其中朝藿定C以及2”-O-鼠李糖淫羊藿次苷Ⅱ的作用可能与上调凋亡相关的caspase3/7蛋白有关。结论:成功构建喘可治注射液「共有模式」图谱,并拟定出21个化学特征峰;应用「共有模式」对样本进行相似度与主成分分析,整体相似度高;批间差异小,质量稳定;本研究成功确认了 20个特征峰的化学归属。朝藿定C和朝藿定A在口服和肌肉注射24h内在粪样中分别发现14和19种可能的代谢产物,在给药后24-48 h的粪便、空白对照及所有尿液样品中,均未能检测到原药和代谢物,说明朝藿定C和朝藿定A在体内消除较快,两者以不同的代谢形式进行消除,不同给药途径下的主要代谢路径基本一致。喘可治注射液与朝藿定C以及2”-O-鼠李糖淫羊藿次苷Ⅱ均对人肺上皮细胞A549具有明显的抑制增殖作用;其中朝藿定C以及2”-O-鼠李糖淫羊藿次苷Ⅱ可能是喘可治注射液的主要活性成分。
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