OEA(Oleoylethanolamide)是内源性不饱和脂肪酰乙醇胺,其可通过激动过氧化物酶体增殖活化受体PPAR-α(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)而产生降低食欲,促进脂质代谢,调节脂质平衡,调节能量代谢的生理活性。这一重要生理活性使OEA成为降血脂药物的新型先导化合物,然而,OEA作为内源性脂质极易被体内脂肪水解酶类如NAAA、FAAH所降解,而失去激动PPAR-α的能力,从而失去调节脂代谢的能力。因此,设计筛选一些既有良好的降血脂活性又抑制酶增加内源性OEA水平的衍生物对新型多靶点降血脂药物的研究有重要意义。　　 OEA结构特点明显,分为极性头部、中间连接部分和疏水性尾部,可改造部位较多,为了全面研究各部分基团改造和由此而产生的不同组合化合物的活性,本文将先导化合物OEA结构合理分割,通过分子片段的替换,获得多种结构的一系列的的小分子片段,通过片段组合设计了36种化合物进行进一步合成和生物活性测定。　　 ①本论文设计合成了36种化合物,并利用MS、1H-NMR,13C-NMR对化合物进行了结构鉴定;利用熔点和LC-MS对化合物的纯度进行了鉴定。　　 ②将36种化合物分别利用小鼠急性高血脂模型,以总胆固醇、总甘油三酯为指标进行降血脂活性筛选,结果表明,多数化合物均有较好的降血脂活性,尤其以化合物N31和N16,降低血清总甘油三酯分别为81.06％、83.66％;降低血清中总胆固醇分别为72.09％、77.49％。　　 ⑨将已获得的36种化合物进行体外酶活实验检测,结果表明36种化合物均有较好的抑酶活性,化合物N9和N16的酶抑制活性尤其明显。化合物N9和N16在体外100μ M对FAAH酶的抑制率分别为98.35％和84.90％;对NAAA酶的抑制率分别为80.82％和95.58％。其中,化合物N9、N16对FAAH的抑制的IC50分别为22.48μM和22.56μM;对NAAA的抑制,IC50分别为18.55μM和10.68μM。　　 ④为进一步探讨化合物的结构和活性之间的关系,本论文分别以降低血清胆固醇和甘油三酯的百分率为生物活性,构建了CoMFA模型。模型中交叉验证系数q2分别为0.447和0.505,相关系数r2分别为0.974和0.968,标准偏差SEE分别为3.372％和3.258％,F值分别为166.197和136.554,表明模型可信度高。在此模型基础上,根据化合物结构,探讨了化合物结构活性关系,并为进一步新药设计提供可靠依据。　　 在以上工作基础上,本论文筛选到既有较高降血脂活性,又耐酶降解的化合物N9和N16,符合实验设计的初衷,并且对于新型双靶点降血脂药物的筛选有进一步研究价值。