【摘 要】
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人胰岛淀粉样多肽（Human islet amyloid polypeptide,hIAPP）发生错误折叠与纤维化沉积在胰岛β细胞表面会诱发氧化应激、炎症等一系列生理反应,加剧II型糖尿病并引发其它疾病。研究发现hIAPP的异常折叠及纤维化与体内多尺度界面（膜结构）密切相关,前期已有大量研究揭示平坦界面上的亲疏水性、电荷、手性等物理化学因素影响蛋白纤维化的规律及相关机制。然而生物体内的膜结构大多是
【基金项目】
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国家自然科学基金（21975191；21805218）；
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人胰岛淀粉样多肽（Human islet amyloid polypeptide,hIAPP）发生错误折叠与纤维化沉积在胰岛β细胞表面会诱发氧化应激、炎症等一系列生理反应,加剧II型糖尿病并引发其它疾病。研究发现hIAPP的异常折叠及纤维化与体内多尺度界面（膜结构）密切相关,前期已有大量研究揭示平坦界面上的亲疏水性、电荷、手性等物理化学因素影响蛋白纤维化的规律及相关机制。然而生物体内的膜结构大多是微纳米级曲面,这些微纳米级曲面上的电荷、亲疏水性等影响蛋白错误折叠与纤维化的机制尚不清楚。本文以仅末端官能团所带电荷不同的小分子,2-巯基乙胺盐酸盐（CSH）、3-巯基丙酸（3-MPA）、β-巯基乙醇（β-ME）作为配体构建三种不同表面电荷的金纳米团簇:表面带正电的金纳米团簇（CSH-AuNCs）、表面带负电的金纳米团簇（MPA-AuNCs）及电中性金纳米团簇（β-ME-AuNCs）,探讨纳米生物界面上hIAPP聚集纤维化的电荷效应,具体研究内容如下:（1）经UV-Vis、TEM、FT-IR、DLS、XPS等手段表征,发现三种团簇具有相同的分子式——Au25（SR）18,主要差异在于团簇表面Zeta电位不同。以这三种AuNCs为模型,探究在纳米生物界面上淀粉样蛋白纤维化的电荷效应。Th T荧光动力学分析、AFM图像和CD检测构象转变结果显示,CSH-AuNCs呈剂量依赖性的抑制hIAPP错误折叠和纤维化,让蛋白处于无定型分散状态;MPA-AuNCs呈剂量依赖性的加速hIAPP的错误折叠和纤维化;而β-ME-AuNCs也能抑制hIAPP错误折叠与纤维化但不能阻止hIAPP的聚积。（2）分子对接和实验结果共同揭示了hIAPP和AuNCs表面电荷相互作用的分子机制。表面带正电的CSH-AuNCs和hIAPP片段中成核区域通过氢键相互作用,赋予纳米复合物更多的正电性,利用静电排斥和空间位阻作用抑制hIAPP错误折叠和纤维化;表面带负电的MPA-AuNCs通过强静电吸引作用,吸附正电性的hIAPP,通过增大局部浓度而加速hIAPP纤维化。（3）在细胞毒性试验中两种表面带电荷的AuNCs在0-100μg·m L-1范围内具有良好的生物相容性。细胞模型试验证实,MPA-AuNCs通过快速吸附hIAPP单体,加速成核和聚集纤维化过程,减少细胞膜与hIAPP单体、寡聚体接触的机会,从而缓解hIAPP发生异常折叠时对细胞造成的损伤,同时MPA-AuNCs具有较好的抗氧化能力,可以双通道保护细胞免受损伤;而带正电的CSH-AuNCs并不能有效阻止细胞膜对hIAPP诱导纤维化进而对膜结构造成损伤。综上所述,本文成功的合成了三种不同表面电荷的AuNCs,探究hIAPP在纳米生物界面上折叠及构象转变的电荷效应,为治疗II型糖尿病或其它蛋白质构象病的纳米药物研发提供基础研究数据。
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