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第一部分淋巴管肌瘤病患者妊娠状况与安全性研究目的:研究淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)患者的基本生育状况,并探索其妊娠及分娩的安全性。方法:分析中国淋巴管肌瘤病注册登记研究中本中心患者的基线资料得到LAM患者的基本生育状况。同时在该注册登记研究和LAM云病房的患者中筛选出诊断LAM之后妊娠的患者,结合既往病历资料和电话随访,得到该部分患者的妊娠结局和安全性。结果:1、注册登记研究中的188例LAM患者中,154例(81.9%)有妊娠史,148例(78.7%)有分娩史。有妊娠史的患者中,所有患者均在诊断LAM之前妊娠过,其中4例在诊断LAM之后有再次妊娠。在总计362次妊娠行为中,50.6%结局为分娩,2.8%自然流产,44.8%人工流产,胎儿异常占1.9%;2、LAM诊断后妊娠的28例患者总计31次妊娠,于孕早期终止妊娠或正处于孕早期的17.4%(4/23)报告了呼吸困难加重,于孕中、晚期终止妊娠或正处于孕、中晚期的75.0%(6/8)报告了妊娠期间的呼吸困难加重。1例发生双侧气胸,1例发生肾血管平滑肌脂瘤自发出血,1例死胎;3、雷帕霉素治疗后妊娠16例LAM患者共计17次妊娠,29.4%(5/17)发生妊娠早期自然流产,41.2%(7/17)行人工流产,4次分娩均产下健康婴儿,2次尚在妊娠中。结论:LAM患者的总体妊娠率和分娩率较普通人群降低。在LAM诊断前的妊娠结局几乎不受潜在疾病影响,诊断LAM之后患者的妊娠和分娩次数明显减少。LAM诊断后妊娠对母体的影响主要是呼吸困难加重,妊娠终止后多可恢复;妊娠过程中并发症的出现可能改变妊娠结局。妊娠前服用雷帕霉素增加早期自然流产的风险,但未观察到其导致胎儿的畸形。第二部分博来霉素诱导小鼠肺纤维化过程中自噬动态演变的探索目的:探索博来霉素诱导小鼠肺纤维化发生发展的过程中肺组织自噬水平的动态演变。方法:野生型C57BL/6J小鼠随机分组,无药物处理组作为空白对照,博来霉素和同等体积生理盐水按2.5mg/kg的剂量气管内单次给药分别作为实验组和对照组,给药后分别在第1、3、7、14、21天处死小鼠获取标本,进行支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中的细胞总数计数、肺组织纤维化评分、肺组织自噬相关蛋白检测、肺组织自噬小体电镜下观察等实验。两组独立样本均值比较采用t检验,多组样本均值比较采用单因素方差分析。结果:在各个时间点,博来霉素给药组小鼠体重较生理盐水组显著降低(p<0.05);小鼠BALF细胞总数计数中,博来霉素处理1天、3天、7天的小鼠呈现逐渐上升趋势(p<0.05),14天、21天与7天无显著性差异;肺纤维化Ashcroft评分中,未经处理、博来霉素处理1天与3天组两两之间无差异,而7、14、21天组较前3组均显著增高(p<0.05),14、21天组均7天组显著增高(p<0.05);α-平滑肌肌动蛋白(α-smoonth muscleactin,α-SMA)在博来霉素处理14、21天组可见强阳性表达;自噬相关蛋白表达上,Beclinl和LC3BII/LC3BI均表现为未处理组、博来霉素处理1天组无差异,3天组显著增高(p<0.05),7天组较未处理组、3天组均显著降低(p<0.05),14、21天保持低水平;各组之间肺组织中的自噬小体数量未见明显差异。结论:博来霉素气管内单次给药可以诱导野生型小鼠从7天开始出现轻度肺纤维化,14天左右到达显著肺纤维化的程度,同时明显的炎症反应会持续到21天。在此过程中,小鼠肺部的自噬水平可能存在3天左右一过性升高、7天及以后明显降低的过程。