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本文研究工作的主要目的在于以胰岛素为模型制备多肽蛋白类药物的纳米微球缓释制剂,分别对以聚乳酸/聚乙二醇/聚乳酸为载体的长效注射缓释纳米微球体系和以壳聚糖为载体的口服纳米微球体系进行研究。
在长效注射纳米微球体系研究中,首先利用丙交酯开环聚合的方法将合成了高分子量的聚乳酸(PLA)/聚乙二醇(PEG)/聚乳酸(PLA)三嵌段共聚物(PELA),并用FTIR、1H-NMR、GPC对共聚物结构、组成、分子量及分子量分布进行表征。用GPC测定降解后聚合物分子量的方法,对共聚物的体外降解性能进行研究,结果表明聚合物在体外以一定的速率降解,可以根据这个性质制备不同分子量的聚合物从而得到不同的释药周期的药物控释微球体系。
采用乳化剂提取技术制备一系列PELA包载胰岛素的生物降解纳米微球,用透射电镜及激光粒径分析仪对微球的形态、粒径分布进行测定,结果表明共聚物微球为圆球形,粒径为单峰分布,大小均一。采用FTIR对制备过程对胰岛素活性的影响进行检测,由FTIR分析可以看出,制备过程中胰岛素的二级结构没有被破坏,活性保持情况较好。最后对药物的释放性能进行研究,从释放曲线可以看出,高分子量的共聚物制备所得微球载药量增加,释药周期增长,且明显减轻释放初期的突释效应。
对胰岛素口服纳米微球体系的研究中,我们采用过氧化氢氧化方法制备不同分子量的壳聚糖原料,用于壳聚糖纳米微球的制备。通过离子交联的方法制备了一系列壳聚糖-三聚磷酸钠包裹胰岛素的纳米微球,并用FTIR、TEM和粒径分析仪对所得微球进行表征。由红外图谱可以看出,在不同pH值条件下成球,壳聚糖上氨基和羟基的伸缩振动峰有所不同,低pH值制备的微球交联度较高,氨基和羟基的伸缩振动峰比较小,较高pH值时交联度低,峰大。TEM和激光粒径分析结果表明粒子为规整球形,粒径分布较均匀,根据不同的制备条件粒径大概在150-350nm。对于不同制备因素的考察包括:制备时溶液pH值,壳聚糖分子量、浓度,投药量,以及加入PEG或PVA作为共混物。提高制备的pH可以提高药物的包封率和载药量,在pH5.3即胰岛素的等电点时胰岛素结晶析出,能够达到最大值约为90%;增加投药量药物的包封率逐渐降低,但载药量会升高;增大壳聚糖的分子量,药物的包封率和载药量同时增加;提高壳聚糖浓度,药物的包封率和载药量下降;加入PEG或PVA作为共混材料时,药物的包封率和载药量随着PEG或PVA的加入量的增加而降低。在pH1.0和7.4条件下对包药微球进行释放性能研究,发现在酸性条件下,初期药物释放较慢,2小时累计释放量基本在10%以下,在pH7.4的PBS中释放相对较快,这种体系适合口服多肽蛋白药物控释的要求。投药量大时,药物的释放速率快;随着壳聚糖分子量和浓度的增大,药物的释放速率都会下降,加入PEG或PVA作为共混材料可以加速药物的释放。可以通过调节不同制备条件得到释放速率适当的微球体系。