随着多组分反应(一锅法)、偶联反应、环化/环加成反应等现代合成新技术的不断发展,越来越多的新杂环化合物被报道。有机杂环化合物已是目前有机化合物中数目最多的一类化合物,而杂环化学也成为有机化学中最受关注的研究领域之一。含S、N杂环化合物在杂环化合物中占有非常重要的位置,广泛存在于天然产物、药物分子及染料的基本骨架中,拥有多种生物活性。其中1,5-苯并硫氮杂草和罗丹宁分别是七元、五元含S、N杂环,都具有多种药理作用,是药物研发中常用的分子砌块。而喹啉则是苯并六元含N杂环,具备优越的光物理性质,常作为荧光团被广泛应用于荧光传感器领域。在此基础上,本课题分别研究含硫氮杂环化合物在化学生物学(人血清白蛋白(HSA)小分子荧光传感器)、药物发现(微管蛋白(Tubulin)抑制剂)两方面的应用。因此本课题主要分为两部分,简述如下:1、含罗丹宁结构的喹啉类HSA荧光传感器的设计、合成及其应用HSA是人血浆中含量最丰富的转运蛋白,参与人体内的许多生理病理过程,在临床上作为辅助用药被广泛使用,因此也被称为“黄金救命药”。同时,它在不同体液中的异常水平是多种疾病的诊断标志,在疾病的临床预诊断中发挥着重要作用。此外,与HSA结构相似、功能不同的牛血清白蛋白(BSA)常被用作HSA的替代品,两者的滥用会对患者造成致命的伤害,而且将两者明显区分开来是一项大的挑战。因此准确检测各类体液中的HSA具有极其重要的临床意义。基于罗丹宁、喹啉、1,8-萘二甲酰亚胺等杂环的独特性质,我们设计并合成了4个荧光传感器分子NJUP1-NJUP4,其中化合物NJUP1表现出最优的选择性,能够明显区分HSA与BSA,并不受蛋白质、糖类、氨基酸、离子等其他分子的干扰。传感器NJUP1对HSA的检测限(LOD)为1.23μg/mL(18.1nM),且在0-1.0 mg/mL范围内荧光强度呈线性增长,满足人血清样品中HSA的检测要求。随后一系列的实验证明NJUP1结合在HSA上的结构域Ⅱa(位点SudlowⅠ),即华法林(Warfarin)结合位点。此外,传感器NJUP1被成功应用于大鼠尿液、人血清样品中HSA的检测,为HSA的临床预诊断提供了一种潜在的方法。2、1,5-苯并硫氮杂草类tubulin抑制剂的设计、合成及生物活性评价目前癌症仍然是人类的主要死因之一,而开发新的抗癌药物也成为药物研发中的热点。微管(MTs)在真核细胞的分裂等许多过程中都起着至关重要的作用,因此MTs/tubulin是抗癌药物研究中最常用的靶点之一。尤其是作用于秋水仙碱(Colchicine)结合位点(CBS)的微管抑制剂(MTI),是近年来备受关注的抑制剂之一,比如CA-4类似物。基于CA-4类似物的三个重要结构单元及1,5-苯并硫氮杂草骨架的多种药理活性,我们保留3,4,5-三甲氧基苯基(TMP)的优势结构并引入七元杂环1,5-苯并硫氮杂(?),设计、筛选并合成了2个系列共36个化合物。通过1H-NMR、13C-NMR、HR-MS等分析仪器对全部化合物的分子结构进行表征及鉴定,并对目标化合物的生物活性进行初步评价。研究结果表明大多数化合物具有一定的抑制作用,其中D08是最优化合物,对HeLa细胞、MCF-7细胞、HT29细胞、A549细胞的IC50分别为1.38±0.12μM、1.47±0.03μM、1.52±0.07μM、53.44±0.15μM,接近于阳性对照秋水仙素。细胞凋亡及细胞周期实验表明化合物D08能够以时间和剂量依赖的方式诱导MCF-7细胞凋亡,并引起MCF-7细胞周期阻滞在G2/M期。此外,分子对接模拟结果也显现出D08与tubulin通过氢键等多种作用力相互结合。因此含1,5-苯并硫氮杂(?)骨架的CA-4类似物是潜在的tubulin抑制剂,可进一步进行结构修饰以提高其生物活性。总而言之,本研究基于罗丹宁和1,5-苯并硫氮杂草两种硫氮杂环,为开发用于HSA临床预诊断的传感器提供了结构设计基础,也为发展新型CA-4类似物提供了新的设计思路,具有广阔的发展应用前景。