替米考星(Tilmicosin)是美国Elanco公司于20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素,对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用,用于山羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的治疗。但由于替米考星不具有水溶性,因此在兽医临床上的使用受到一定限制。为了更好的适应市场需求和便于临床应用,人们对替米考星进行制剂改进,研制了磷酸替米考星,但改进后的磷酸替米考星由于增加了磷酸基团,其理化性质发生了一定变化,而其毒理学性质是否也发生了相应的改变则不十分清楚。本课题针对改进后的磷酸替米考星原料药进行了毒理学研究,为其将来应用于临床提供实验依据。本试验观察了磷酸替米考星及对照药物替米考星单次给药对小鼠所产生的急性毒性作用。试验结果表明,受试药磷酸替米考星小鼠经口给药的最大耐受量为201.5mg/kg(以磷酸替米考星计),而替米考星小鼠经口给药的最大耐受量为488mg/kg。经试验获得的磷酸替米考星原料药的LD50为814.7mg/kg,而对照药物替米考星的LD50为1953mg/kg,均属于低毒类化学物。以162.94mg/kg、81.47mg/kg、54.31mg/kg三个剂量连续给药30天的亚慢性毒性试验结果表明,在81.47mg/kg～54.31mg/kg剂量范围内,受试物磷酸替米考星对SD大鼠无毒性,高剂量组(162.94mg/kg)受试大鼠在第28天仅表现轻微症状,表现为精神稍显萎靡,不愿活动。对各剂量组进行血液学和血液生化指标检测,未见异常；各组试验动物均未见明显的病理剖检和病理组织学异常。本试验通过Ames试验、骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验等,就磷酸替米考星对小白鼠的致突变试验及临床应用安全性进行了评价。在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验中,磷酸替米考星在0.5～5000μg/皿剂量范围内,有或无代谢活化系统(S9)时,4种鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型试验株(TA97,TA98,TA100,TA102)的每皿平均回变菌落数均在溶剂(灭菌生理盐水)对照的两倍以内,未见剂量-反应关系,二次试验结果一致,即磷酸替米考星的Ames试验结果为阴性,说明磷酸替米考星对鼠伤寒沙门氏菌无致突变性。以407.35mg/kg、203.68mg/kg、101.84mg/kg三个剂量的磷酸替米考星进行骨髓微核试验,结果表明磷酸替米考星对小鼠无致突变作用。在精子畸形试验中,以407.35mg/kg、203.68mg/kg、101.84mg/kg三个剂量的磷酸替米考星作为试验组,以环磷酰胺作为阳性药物对照,结果表明磷酸替米考星对小鼠无致突变作用。以81.478mg/kg、20.372mg/kg、5.093mg/kg三个剂量分别作为磷酸替米考星高、中、低剂量组,进行传统致畸试验。结果表明,在81.478～5.093mg/kg剂量范围内,受试孕鼠行为表现正常,各剂量组孕鼠卵巢重、黄体数、着床数、子宫重及活胎数等与阴性对照组比较无明显差异；受试物未引起死胎及对胎鼠生长发育产生影响；对胎鼠的外观畸形、内脏畸形、骨骼畸形的三项检查表明,受试物对胎鼠亦无致畸作用(P<0.05)。说明磷酸替米考星在81.478～5.093mg/kg剂量范围内,对妊娠Wistar大鼠的生殖机能未产生影响,对胎鼠亦无致畸作用。蓄积毒性试验结果显示,以磷酸替米考星407.35mg/kg、162.94mg/kg、81.47mg/kg、40.74mg/kg剂量,每日染毒一次,连续染毒20天后,磷酸替米考星的累积剂量分别为0、10、4、2、1个LD50。并于20天后,给与一次LD50剂量的冲击,显示磷酸替米考星对小白鼠未产生蓄积毒性作用,但小白鼠对该药物产生了一定的耐受性。