格列齐特是第二代磺酰脲类口服降血糖药，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病）。 3-氮杂双环[3.3.0]辛烷1是合成格列齐特的关键中间体。它合成的难点是双环顺式构型的建立。国内工业生产方法是以环己酮为原料经五步反应合成中间体1，2-环戊烷二甲酸，再经过三步反应完成顺式构型的建立和氮杂五元环的合成。环己酮为原料总共需要八步反应才能完成关键中间体1的合成。因此，研究1和其中间体的合成新方法是有实际意义的。 我们以廉价的环戊二烯二聚体（7-10元/kg）和二氯乙酰氯（17元/kg）为原料设计了1的中间体顺式-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-酮5和顺式-1，2-环戊烷二甲酰亚胺4新合成路线。 环戊二烯二聚体裂解所得的环戊二烯与由二氯乙酰氯和三乙胺作用产生的二氯乙烯酮进行2+2环加成反应制备7，7-二氯双环[3.2.0]庚烷-2-烯-6-酮38。一步反应完成了目标物七碳结构的组建。 38在NaOH水溶液中进行开环反应制备顺式-2-二氯甲基环戊-3-烯甲酸40，紧接着催化氢化还原双键制备41。总共三步反应完成了新设计的合成路线中顺式构型的建立和关键中间体41的制备。 41在70-80％的甲酸中水解高产率得到2-甲酰基环戊烷甲酸和其互变异构体；在Leuckart反应条件下得到还原胺化再环合的产物顺式-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-酮5。这两个实验研究结果为我们继续进行41的二氯甲基这一可视为潜在醛基的基团转换奠定了基础。 41和羟胺在水中回流制备顺式-N-羟基-1，2-环戊烷二甲酰亚胺56。该方法的反应试剂简单易得，反应溶剂价格十分低廉，反应操作简便，反应粗品可用重结晶的方法纯化。这些优点使41制备56的方法为氮杂五元环的合成增添了一种实用的新方法。56进行低压氢化方便制备4。 十 卜—— OO ／＿＿COOH／＿－car＊x＿＿N ＜——＜ N－OH—— NH — —～mo、一 丫 一 丫 41 56 i 4 H 41制备56是本文研究的新颖合成方法。它的反应机理包括41的二氯甲基与羟胺发生的取代、碳的氧化态改变和环合三个过程。我们采用改变41和羟胺反应的实验条件分离不同中间体的方法对反应机理进行了研究：3一羟基一个防基上一氮杂双环［3．3刀】辛烷上一酮69的分离和鉴定，为41生成56包括一步氧化过程的机理提供了依据；顺式上一股甲基环戊烷甲酸＊七1和顺式一，2一环戊烷二甲酸＊．7的分离和鉴定，为41和羟胺作用生成反应中间体顺式一2一氰基环戊烷甲酸＊－67再转化为56的机理提供了实验证据。 O 。M w－COOH u。COOH ＜D ＊一＊H（D 二D Mx xH Mx”CH二NOH””COOH b日 N一OH CIS，61 CIS－I 反式上一二氯甲基环戊烷甲酸50和羟胺水中反应中等收率制备反式1，2一环戊烷二甲酸trans．7并从反应馄合物中分离得到反式一2一防甲基环戊烷甲酸trans－61、反式一2一氰基环戊烷甲酸trans－60。这也为41和羟胺作用生成反应中间体顺式一2一氰基环戊烷甲酸讪67再转化为56的机理提供了间接的证据。 t～－COOH t～ MrCOOH t～ xeCOOH Mx’‘”CH。NOH””“CN”’‘’COOH h＊us－61 tr＊us－67 汀＊us－7 合成新工艺和反应机理研究中的化合物结构经光谱鉴定和／或元素分析确证。