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研究背景持续的高尿酸血症(Hyperuricemia,HUA)使尿酸盐堆积引起肾脏病变,称尿酸性肾病。许多慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)有共同的病理过程一肾小管间质纤维化(Renal Inierstitial Fibrosis,RIF),肾小管上皮间质转化(epithelial mesenchyml transition,EMT)被认为是 RIF 的早期表现。肾小管 EMT即肾小管上皮细胞失去表型特征而获得间质细胞表型特征的过程。EMT受多种因素诱导和促发,转化生长因子(TGF-β)是最为重要的诱导因子,在EMT参与胚胎发育、肿瘤转移、器官纤维化中均有非常重要的作用。尿酸(Uricacid,UA)直接刺激肾小管上皮细胞,使E-cadherin的合成减少、a-SMA表达增加,肾小管发生EMT。此外,UA还通过泛素化增加了 E-cadherin的降解,导致肾小管上皮细胞的极性消失。黄嘌呤氧化酶抑制剂(Xanthine oxidase inhibitors,XOI)非布司他能降低UA水平,减轻CKD病情,但缺乏大规模前瞻性临床试验证明。目的观察HUA大鼠肾功能及肾脏结构的变化,探讨UA引起肾小管上皮EMT的可能机制。使用非布司他和苯溴马隆片分别干预治疗,观察并比较两药对HUA大鼠肾小管上皮间质转化的影响,进一步探讨非布司他在预防肾纤维化中的作用。(1)SD大鼠随机分为正常对照组(NC组)、HUA组、非布司他组(FX组)及苯溴马隆组(BN组),每组12只。氧嗪酸钾灌胃建立HUA模型。FX组及BN组在造模的同时给予非布司他(7.2mg/(kg.d))和苯溴马隆(9mg/(kg.d))治疗。(2)检测大鼠血 UA、Scr、BUN、IL-6、Cys-c、TGF-β1、BMP-7 及尿蛋白的水平;HE及Masson染色观察肾组织情况,免疫组化测定E-cadherin、a-SMA、CollageⅢ及 TGF-β1 的表达。结果与NC组对比,各组UA、Scr、BUN、IL-6、Cys-c及TGF-β1水平均升高,BMP-7水平下降,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);第4周时,FX组 Cys-c、IL-6、TGF-β1 水平较 HUA 组明显下降(P<0.01);UA 与 IL-6、Cys-c及TGF-β1呈正相关关(r=0.908,P=0.000;r=0.759,P=0.000;r=0.850,P=0.000),与BMP-7呈负相关关系(r=-0.826,P=0.000)。HE染色显示,非布司他治疗明显改善肾损伤;Masson染色提示HUA组肾纤维化程度大于其他三组(P<0.01),FX组纤维化缓解优于BN组;免疫组化检测发现,NC组肾组织不表达a-SMA,高表达E-cadherin;FX组与HUA组比较,a-SMA及CollageⅢ明显减少(P<0.01),E-cadherin表达增加(P<0.01)。结论HUA引起肾小管EMT发生,肾小管上皮细胞的表型转化是在肾间质显著纤维化前发生的;Cys-c较传统的肾功能指标更敏感,可作为早期尿酸性肾损伤的预测指标;非布司他有效地降低UA水平,减少IL-6/TGF-β1的表达,增加BMP-7拮抗TGF-β1的作用,逆转早期纤维化的发生。但非布司他对IL-6/TGF-β1及BMP-7/TGF-β1的具体调控机制需进一步研究。