乙肝病毒(HBV)的感染一直是一个重大的公共卫生问题，全球约有三亿五千万慢性乙肝感染患者。每年约有近一百万人死于由HBV感染引起的肝衰竭，肝硬化以及肝癌等疾病。乙肝感染者中，约有一千五百万人同时感染了HBV的卫星病毒—丁型肝炎病毒(HDV)，这将加速肝脏疾病的进展并导致更加严重的症状。中国是HBV感染的高发区，有近一亿的慢性感染者，约占全球病例的四分之一。由于缺乏对HBV入侵机制的认识，以及受制于有限的体内外感染模型，HBV的研究长期以来步履维艰。以往的研究表明，HBV外膜蛋白的pre-S1结构域很可能参与了与某个宿主蛋白的特异结合，进而在病毒入侵过程中发挥了重要作用。但是，有关这一特异性受体分子本质的研究一直未取得突破。在本文中，我们先以HDV为工具探索了HBV外膜蛋白结合原代树鼩细胞的机制，并根据我们以及其它研究小组的有关结果，设计了带有非天然氨基酸及双标签的HBV pre-S1多肽作为探针寻找其细胞受体。通过光敏亮氨酸介导的近零距离光交联及串联亲合纯化，并利用质谱分析，我们发现肝细胞特征性高表达的多次跨膜蛋白——钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)可以特异性地结合HBV外膜蛋白的pre-S1结构域。用RNA干扰技术降低NTCP在原代肝细胞中的表达水平可以降低其对HBV和HDV的易感性;而在非敏感的肝癌细胞系中，表达NTCP可以将其转变为HBV和HDV感染的敏感细胞。有意思的是，将食蟹猴NTCP分子的157-165氨基酸替换为人NTCP的对应序列，可以将该NTCP分子转变为能够支持HBV和HDV感染的功能性受体。以上结果表明，人的NTCP分子可以作为HBV和HDV的一个功能性受体。这一发现不仅能够帮助我们更加深入地了解HBV和HDV的入侵机制，而且为预防与治疗相关疾病提供了新的思路。