本论文主要是报导通过蛋白质全电子结构计算研究蛋白质和配体相互作用规律,以及应用统计理论建立数学模型辅助设计小肽抑制剂两方面的研究结果。研究蛋白质和配体相互作用的规律,对于药物设计有很重要的应用价值。然而,至今我们没有能够从电子结构的水平上去解释蛋白质和配体相互作用的分子机理。因此,我们结合了蛋白质全电子结构计算,表面疏水口袋计算和微扰理论研究蛋白质和配体相互作用,并发现了两条规则。规则一,蛋白质和配体的相互作用只发生在蛋白质的最低未占据分子轨道(Lowest Unoccupied Molecular Orbital, LUMO)和配体的最高占据分子轨道(Highest Occupied Molecular Orbital, HOMO)之间,而不是在蛋白质的HOMO和配体的LUMO之间。规则二,那些既在蛋白质的LUMO上又在蛋白质表面某一个口袋里的残基或原子,就是蛋白质的活性残基或活性原子,对应的口袋就是蛋白质的活性口袋。这两条规则主要源自于蛋白质能级结构的特征,能为药物设计提供本质性的指导。这两条规则在蛋白质亲环蛋白A(Cyclophilin A, CypA)和配体环孢素A(Cyclosporine A, CsA),以及FK506结合蛋白(Fk506-Binding Protein of 12 kDa, FKBP12)和配体FK506之间得到很好的验证。此外,我们还通过结合蛋白质全电子结构计算和分子动力学研究FKBP12和配体FK506的生物活性和温度关系。结果表明,蛋白质FKBP12在室温(302K)时活性最强,这是因为此温度下其能隙最小。用我们的方法确定的蛋白质FKBP12的活性残基和活性原子与实验结果符合得很好。我们还发现蛋白质的活性残基在分子动力学模拟过程中均方根位移较小,这表明蛋白质的活性区域比较稳定。基于肽类的药物设计近年来已逐渐成为研究的热点。本论文中,我们提出了两种用于小肽抑制剂的设计和筛选的方法：数学模型筛选法和理性数据库筛选法。数学模型筛选法,结合了蛋白质和配体相互作用的两条规则,MJ矩阵和隐马可夫模型,是一个适合于大规模的小肽抑制剂筛选的数学模型。我们利用数学模型筛选法为蛋白质CypA和FKBP12分别筛选了小肽抑制剂Ala-Gly-Pro(AGP)和Gly-Gln。而理性数据筛选法,主要是通过理性的设计一个小规模的小肽数据库用于精确筛选。我们设计了一个含有40个小肽的数据库,然后用理性数据库筛选法为蛋白质CypA筛选了小肽抑制剂Trp-Gly-Pro(TGP)。进一步的生物实验表明我们的方法筛选出来的小肽抑制剂是有很强的抑制效果的。蛋白质酶活性测试实验表明,小肽抑制剂AGP和TGP对于蛋白质CypA都有较强的抑制作用,特别是TGP的抑制常数可以达到纳摩(nM)量级,与阳性对照CsA在同一个水平。此外,蛋白质和配体结合力测试实验也表明我们筛选出来的小肽抑制剂的结合常数为微摩量级,与阳性对照CsA也在同一量级上。实验结果很令人鼓舞,也允分表明了我们提出的筛选方法是有效的。