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近年来,随着肿瘤药物研发的日趋成熟,无论是制药行业还是政府监管部门亦或是其它学术组织,都迫切希望在评价抗癌新药疗效时能尽可能地提高效率、降低成本同时又兼顾时效性和伦理问题。在种种需求驱动下,适应性Ⅱ/Ⅲ期无缝设计(adaptive seamless phaseⅡ/Ⅲdesign)作为一种创新性的临床试验设计方法受到越来越多研究者的青睐。然而无缝设计期中分析无法避免长期结局,如总生存期(overall survival,OS),短时间内无法获得,那么以此作为期中分析筛选指标势必导致整个研发周期过长,此时常用短期结局作为替代终点(surrogate endpoint)指导期中分析决策。目前,一些在特定环境下能够很好替代长期结局的短期结局指标已经获得监管当局认可,如关于晚期结直肠癌研究无进展生存期(progression-free survival,PFS)能够替代总生存期以及关于结肠癌辅助化疗研究中位随访3年的无病生存期(disease-free survival,DFS)也能够替代中位随访5年OS。但是,不能避免临床试验短期结局组间差别有统计学意义前提下,长期结局组间无统计学差异,此时承认短期/长期结局间存在相关关系,或者得出短期结局能够作为长期结局有效替代终点难免牵强。如何充分利用短期结局信息替代长期结局指导Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析决策,以及如何评价替代终点有效性为临床试验设计研究终点选择提供依据,已然成为肿瘤临床试验研究热点。本研究通过计算机模拟技术,分别基于定性资料、生存资料探索Ⅱ/Ⅲ期无缝设计不同期中分析筛选策略的应用效果,并基于个体水平数据系统评价多种估计生存时间数据相关关系方法,最后基于试验水平数据系统评价进展后生存期(survival-post progression,SPP)变化对替代终点有效性的影响。全文结构如下:第Ⅰ部分,应用短期结局预测概率(predictive power,PP)指导Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析剂量选择,并与传统的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析筛选策略进行比较。研究结果表明:利用短期结局剂量筛选的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计可以控制总Ⅰ型错误在检验水准以内;一般情况下该策略检验效能低于期望,但是随着短期结局效应提高,短期/长期结局相关关系增强或者先验信息强度提高,依据短期结局预测概率剂量筛选的无缝设计检验效能提高,接近期望值。值得注意的是,不同先验信息强度对检验效能影响显著,实际工作中如果可以获得较强信息先验,应用短期结局预测概率剂量筛选可以大大提高无缝设计检验效能。第Ⅱ部分,提出一种新的肿瘤临床试验Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析剂量筛选策略,即拟合多结局生存分析模型指导期中分析决策。评价该法的Ⅰ型错误及检验效能,并与两种传统的期中分析策略进行比较。模拟试验结果表明:无缝设计三种期中分析策略均能控制Ⅰ型错误。随着短期/长期结局相关关系的增强以及期中分析信息时间的提高,期中拟合多结局生存分析模型法Ⅰ型错误随之增加,接近检验水准;当短期结局风险比大于a时(a取值范围在长期结局组间风险比附近波动),无缝设计期中分析推荐拟合多结局生存分析模型指导期中分析决策;然而当短期结局风险比低于a时,期中分析推荐使用短期结局指导期中决策;随着短期/长期结局相关关系的提高,a值增加,倾向于推荐使用短期结局指导期中分析决策,然而随着信息时间的增加,a值降低,倾向于推荐使用多结局生存分析模型指导期中分析决策。第Ⅲ部分,设计两个模拟试验评价基于个体水平生存时间数据相关关系:模拟一比较已有的估计至疾病进展时间(time-toprogression,ttp)与os相关关系方法;模拟二在模拟试验一基础上,评价期中分析hrttp、hros与最终分析oshr?相关关系,指导期中分析指标选择。模拟试验一结果表明:bayesnice(normalinducedcopulaestimation)模型法估计两生存指标间相关关系,相较于kendall’τ等级相关系数以及考虑截尾的kendall’τ等级相关系数而言,结果更稳健,效果更理想。模拟试验二结果表明:当短期结局效应较强,期中分析信息时间较短,同时短期/长期结局间相关关系较强时,期中分析推荐使用ttp作为研究指标,其余条件推荐使用期中已观测到的os指导期中分析决策。第Ⅳ部分,基于四种肿瘤临床试验实例,为评价spp变化对pfs与os相关关系影响,本研究设计了两个模拟试验:模拟一评价spp变化对os处理效应及检验效能的影响;模拟二评价spp变化对pfs与os相关关系的影响。模拟试验一结果表明:随着中位spp的延长(2~12个月),os检验效能下降,hros提高。模拟试验二结果表明:随着中位SPP的延长,PFS与OS的相关关系减弱,PFS不能成为OS的有效替代终点。当中位SPP控制在一定范围内(如晚期胃癌中位SPP<4月,转移性结直肠癌中位SPP<12月,以及恶性胶质瘤中位SPP<6月)时,PFS与OS显示强相关关系,此时能否证实PFS是OS的有效替代终点仍依据实际情况而定。