【摘 要】
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蛋白质赖氨酸乙酰化(Lysine acetylation,Kace)参与细胞的各种生理活动,与DNA修复和细胞信号传导等生物学过程密切相关,是最重要的翻译后修饰(Post-Translational Modifications,PTMs)类型之一。Kace在生物体中的动态调节,是保证各种生物功能正常进行的重要条件,而异常的Kace修饰将导致各种疾病的产生,如糖尿病、癌症和神经退行性疾病。因此,Ka
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蛋白质赖氨酸乙酰化(Lysine acetylation,Kace)参与细胞的各种生理活动,与DNA修复和细胞信号传导等生物学过程密切相关,是最重要的翻译后修饰(Post-Translational Modifications,PTMs)类型之一。Kace在生物体中的动态调节,是保证各种生物功能正常进行的重要条件,而异常的Kace修饰将导致各种疾病的产生,如糖尿病、癌症和神经退行性疾病。因此,Kace位点的识别对于研究乙酰化的作用机制和相关疾病的病理过程具有重要意义。现有的Kace位点识别方法主要包括传统实验技术和计算预测方法。传统实验技术通常是Kace位点识别的金标准,但其成本高昂且实验过程复杂,很难短时间获取大量的位点修饰信息;而计算预测方法基于蛋白质序列特征、氨基酸特征等信息,对Kace位点的潜在特性进行建模,以高可信度的方式生成候选Kace位点,从而指导位点的实验验证,降低了大规模鉴定位点的成本。然而,现有的计算预测方法大多采用蛋白质序列层面的信息作为输入,考虑的蛋白质结构特性不全面;特征提取时仅关注高层级特征,忽略了低层级特征对高层级特征的补充性,信息丢失严重,影响了Kace位点预测结果。本文针对以上问题,结合深度学习技术对Kace位点预测方法展开研究,主要创新点和研究内容如下:(1)蛋白质结构特性包含高度有用的局部和全局结构信息,为PTMs的鉴定提供了有力的依据,因此,本文引入SPIDER3的结果编码位点肽段的蛋白质结构特性信息,与蛋白质原始序列、氨基酸理化属性共同构建潜在位点的特征空间。(2)针对现有Kace位点预测方法考虑的蛋白质结构特性不全面,且在特征提取过程中,蛋白质结构特性、蛋白质原始序列和氨基酸理化属性3类信息之间会发生信息串扰问题,本文提出了一种基于模块化卷积神经网络的Kace位点预测模型MC-Kace。该模型采用3个卷积神经网络模块,从蛋白质结构特性、蛋白质原始序列和氨基酸理化属性三个方面提取Kace位点的高级表示,在考虑了蛋白质结构特性的同时,有效避免了不同类别信息间的串扰。实验结果表明,模型MC-Kace较好地预测了潜在Kace位点。(3)由于模型MC-Kace严格按照网络层级从低到高进行特征学习,忽略了低层级特征的可重用性,且由于特征不同其重要性也不同,本文提出了一种基于模块化密集卷积块的Kace位点预测模型MDC-Kace。该模型采用密集卷积块同时关注低层级特征和高层级特征,实现特征重用,减少了信息丢失;引入压缩-激发层加权特征图,增强了网络中的乙酰化信息流。实验结果表明,模型MDC-Kace有效提高了Kace位点预测准确度,与现有方法相比具有相当的竞争力。(4)为了给用户提供便利,本文结合Python网页设计框架Django开发了MDC-Kace的Web服务平台,通过此平台,用户输入蛋白质序列实现Kace位点的预测。综上所述,本文充分利用了蛋白质结构特性信息、蛋白质原始序列信息和氨基酸理化属性信息,采用模块化密集卷积块提取特征,在自动学习Kace位点的高级表示的同时,实现了特征的重用,有效预测了潜在Kace位点,这为相关代谢疾病致病过程的研究和治疗药物的开发提供有用的位点修饰信息。
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