【摘 要】
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糖尿病是一种慢性代谢性疾病,随着城市的现代化及人口老龄化,近年来患病率逐年增加,严重影响人们的生活及身体健康。肠道作为人体最大的消化器官,在机体中发挥着重要作用,肠道中存在着数量巨大的微生物,与人体的营养、免疫、代谢等生理功能密切相关。噬菌体是一种能够侵染细菌的病毒,其最大的特点是宿主特异性,可以在复杂的微生物环境中靶向侵染宿主菌而不会对其他菌群造成影响,相较于广谱的抗生素有着无可比拟的优势。大肠
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糖尿病是一种慢性代谢性疾病,随着城市的现代化及人口老龄化,近年来患病率逐年增加,严重影响人们的生活及身体健康。肠道作为人体最大的消化器官,在机体中发挥着重要作用,肠道中存在着数量巨大的微生物,与人体的营养、免疫、代谢等生理功能密切相关。噬菌体是一种能够侵染细菌的病毒,其最大的特点是宿主特异性,可以在复杂的微生物环境中靶向侵染宿主菌而不会对其他菌群造成影响,相较于广谱的抗生素有着无可比拟的优势。大肠杆菌（Escherichia coli）在环境中大量存在,作为模式菌株被广泛研究,但其在动物肠道中的生理功能并不明确,且当前缺少研究其在肠道原位功能的方法。本课题拟利用多种噬菌体,对小鼠肠道内大肠杆菌进行靶向性侵染,以来探究大肠杆菌在机体中发挥的生理功能。研究结果如下:（1）以小鼠肠道内大肠杆菌为宿主从污水中筛选出两株噬菌体Md1和Fc1,,其噬菌斑均为圆形,直径分别为7 mm和6 mm,最佳感染复数均为0.01,Md1的潜伏期为10 min,裂解期持续约90 min,Fc1的潜伏期为20 min,裂解期持续约60 min。Md1在100℃环境中20 min仍具有活性,121℃,20 min完全灭活,Fc1在大于60℃时效价急剧降低,90℃环境中20 min完全灭活。将噬菌体Md1、Fc1及实验室保存的T4和T7按1:1:1:1制备出效价为1012 PFU/m L混合噬菌体。（2）从小鼠肠道中分离出630株大肠杆菌,有585株菌能被一种或多种噬菌体侵染。而后对4种噬菌体均不敏感的45株菌进行16S测序鉴定,发现有5株菌不是大肠杆菌。因此625株大肠杆菌中有585株可以被4种噬菌体中的一种或多种侵染。对4种噬菌体进行了p H敏感性实验,发现这4种噬菌体均能耐受强酸,在p H为1时效价维持在10~6 PFU/m L以上。（3）对小鼠灌胃混合噬菌体,该组小鼠肠道内大肠杆菌的数量相较于对照组降低2-3个数量级,小鼠的血糖水平、体重以及体重增长量、平均耗氧量及基础代谢率均小于对照组。对2型糖尿病模型小鼠使用混合噬菌体灌胃,该组小鼠肠道内大肠杆菌数量相较于对照组降低1-2个数量级,但是血糖相较于造模后灭活噬菌体处理组没有显著性差异。对各组小鼠血清中胰岛素（INS）、胰高血糖素样肽（GLP-1）、葡萄糖激酶（GCK）、丙酮酸激酶（PK）进行测定,混合噬菌体处理组小鼠的GLP-1水平高于对照组并有显著性差异;灭活噬菌体组小鼠的GCK水平高于另外两组并有显著性差异;健康对照组的PK水平高于造模混合噬菌体处理并有显著性差异,其他组别没有显示出显著性的差异。（4）噬菌体处理组小鼠Phocaeicola、Borkfalkia、Akkermansia、梭菌属（Fusobact erium）、Erysipelatoclostridium、丁酸弧菌属（Butyrivibrio）、Kineothrix等水平高于对照组（p＜0.05）;对照组在能量的生产与转换、翻译后修饰,蛋白质转换、辅酶的运输和代谢、核苷酸的运输和代谢、脂质的运输和代谢功能上高于噬菌体处理组组（p＜0.05）。对照组和噬菌体处理组间糖苷水解酶、糖基转移酶多糖裂解酶、碳水化合物脂酶具有显著性差异（p＜0.05）。从ipath通路看到噬菌体处理组在脂肪酸代谢、氨基酸合成等路径是其特有的。代谢组学分析得到噬菌体处理组小鼠的L-精氨酸、多巴醌、黄豆黄素、鹰嘴豆芽素A、副黄嘌呤、LPC（18:1）、Lyso PC（P-18:0）、维生素D3、花生四烯酸、20-羟基白三烯E4、7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、Lyso PC（18:0）、Lyso PC（P-18:1（9Z））和苦杏仁苷的水平高于对照组（p＜0.05）,且在亚麻酸代谢、N-多糖的生物合成、胆碱代谢等代谢通路与对照组有显著差异（p＜0.05）。
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