放射治疗是治疗恶性肿瘤的常用手段之一,据统计,约有超过70%的恶性肿瘤患者需要进行放射治疗。放射治疗的主要目标是在杀灭靶区恶性肿瘤细胞的同时,尽可能地减少对于周围正常组织器官的照射。尽管当前放射治疗技术日益成熟,并取得良好的治疗效果,但仍然存在许多关键技术问题需要解决。首先,准确预测患者总生存期对于医生制定放射治疗方案非常重要,临床医生对总生存期的预测往往因医疗技术手段的不足而不够准确。因此,能够准确预测患者总生存期的关键技术和预后模型对于放射治疗至关重要,也是本论文研究的关键内容之一。其次,在实际治疗过程中,许多器官中的肿瘤靶区(肿瘤区域)会随着呼吸运动而发生巨大变化,从而导致治疗时靶向不准确,影响治疗效果。针对这个问题,临床上勾画靶区时,一般会采用画大肿瘤靶区的方式来减少呼吸运动对于肿瘤靶区的影响。这样会加大对于正常组织器官的非必要照射。另外,由于剂量传输系统需要时间来与照射目标的位置同步,我们便需要提前获知肿瘤靶区随呼吸运动的位置。因此,对呼吸信号进行准确的预测成为本论文研究的关键内容之一。最后,对于放射治疗效果的评估也同样需要重视。这是因为经过手术之后,肿瘤可能在影像学上消失,肿瘤标记物可能也会很快恢复正常。而相比之下,经过放射治疗后的肿瘤标记物是逐渐变化的。因此,定期监测这些变化的特征,并将这些定性变化的特征配合临床经验以及机器学习模型,提供精准的治疗效果评估标准是极具临床意义的,也是本论文的关键研究内容之一。近年来,随着数据集的扩大与共享,计算能力的提高,机器学习(Machine Learning,ML)技术正在迅速改变着世界。大量研究表明,ML在放射治疗领域拥有巨大的潜力。因此,本论文针对上述问题,使用ML方法,进行了呼吸信号预测、非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)患者总生存期(overall survival,OS)预测、立体放射治疗(stereotactic radiosurgery,SRS)与贝伐单抗(Bevacizumab,BVZ)综合治疗脑癌方案的评估三方面共四部分的关键技术应用研究。其中,第一部分为总生存期预测方面研究,第二三部分为呼吸信号预测方面研究,第四部分为治疗方案评估方面研究:一、基于影像组学分析的机器学习方法对NSCLC患者总生存期(overall survival,OS)预测的影响。研究了基于影像组学分析的不同ML方法对NSCLC患者OS预测的影响。从经过分割的CT图像中提取339个影像组学特征,这些影像组学特征使用肿瘤形状、大小、强度统计和纹理来量化医学图像上的肿瘤表型特征。总共研究了 5种特征选择方法和8种ML方法对OS预测的影响,使用一致性参数(concordance index,CI)来评估各个ML方法对NSCLC患者OS的预测效果。采用CI的特征选择方法以及基于Cox偏似然法的梯度提升线性模型(gradient boosting linear models based on Cox’s partial likelihood,GB-Cox)获得 了最佳的预测效果。结果表明,适当的ML和影像组学分析方法可以较准确地预测NSCLC患者的OS。二、基于自适应增强与神经网络的呼吸信号预测。提出一种综合使用自适应增强与多层感知器神经网络(ADMLP-NN)的算法,对放射治疗呼吸门控技术中的运动目标位置进行预测,提高呼吸信号的预测精度。在这项研究中,使用实时位置管理系统(real-time position management,RPM)从先前采集的138名患者的四维计算机断层扫描(four dimensional computed tomography,4D-CT)中获得呼吸信号。ADMLP-NN 算法由数组多层感知器神经网络(multilayer perceptron neural network,MLP-NN)组成,这些MLP-NN会作为弱预测器来组成强预测器。我们首先使用Savitzky-Golay平滑滤波器对呼吸信号进行平滑处理。然后,依据前后呼吸信号间的关系建立数组MLP-NN。最后,基于每个MLP-NN的样本预测误差,采用自适应增强(adaptive boosting,AdaBoost)决策算法对每个MLP-NN的权值进行设置。本论文通过计算真实信号和预测信号之间的均方根误差(root mean square error,RMSE)、相关系数(correlation coefficient,CC)以及最大误差(maximum error,ME),对两种预测方法(MLP-NN和ADMLP-NN)进行评价。针对500毫秒的预测时间,均方根平均误差(相对单位)与最大误差的平均值分别降低了 27.9%以及22.2%,使用ADMLP-NN方法的平均相关系数则从0.83(MLP-NN)提高到0.89(ADMLP-NN)。实验结果表明,所提ADMLP-NN方法可以大幅提高呼吸信号预测的准确性。此外,近年来,AdaBoost方法的几种变体在回归预测问题上显示出了巨大的潜力。因此,我们在验证了 ADMLP-NN算法的有效性的同时,还研究了 8种流行的基于MLP-NN的AdaBoost算法变形(即ADMLP-NN算法变形)对呼吸运动问题的预测性能。最终,ADMLP-NN方法与基于MLP-NN的AdaBoost.RT方法(幂系数为1)方法得到了最佳的RMSE以及CC,而AdaBoost.BCC方法则得到了最好的ME。实验结果表明,依据不同的放射治疗应用场景,来选择基于MLP-NN的不同AdaBoost方法可更加准确地对患者进行放射治疗。三、基于交替神经网络的自适应呼吸信号预测的研究。为了提高长时间呼吸信号预测的准确性,论文提出一种利用更新后的呼吸信号进行持续学习的方法。也就是当一个MLP-NN对呼吸信号进行预测时,另一个使用更新后的数据进行重新训练,反之亦然。为满足临床的应用要求,本论文研究了4种不同的网络自适应架构对呼吸信号预测精度的影响,包括:单一 MLP-NN、双高计算量的MLP-NN(U1自适应方法)、高计算量和低计算量组合的MLP-NN(U2自适应和U3自适应方法)。其中,U2自适应方法采用高计算量MLP-NN(HC-MLP-NN)对预测模型进行重新训练,而采用低计算量MLP-NN(LC-MLP-NN)对预测模型进行实时更新(微调);U3自适应方法使用HC-MLP-NN完全训练模型,然后将所得到的权值和偏置传递给LC-MLP-NN,之后LC-MLP-NN将用于预测所有呼吸信号。此外,本论文还探索了呼吸不规则度对呼吸信号预测精度的影响。通过计算204名患者真实信号和预测信号之间的RMSE,来评估提出算法的有效性。与使用MLP-NN、U2以及U3自适应方法相比,使用U1自适应方法得到的RMSE分别减少了 34%、19%和10%。实验表明与使用固定信号的MLP-NN一次性训练相比,所提基于交替MLP-NN配置的连续再训练方法可以大幅提高预测精度。四、综合利用多模态MRI与影像组学技术评价SRS与BVZ治疗脑瘤的效果。论文采用多模态MRI和影像组学分析技术来评估同时接受BVZ及SRS的脑胶质瘤患者治疗效果,寻找与OS相关的影像组学特征,并利用相关性较高的特征对脑瘤患者治疗后OS进行预测。我们对多例脑胶质瘤患者进行研究,采用所提方法,动态对比增强磁共振成像(dynamiccontrast-enhancement,DCE-MRI)结果显示微血管传输常数(micro-vascular transfer constant,Ktrans)和血容量(blood volume,VB)在SRS治疗之后2个月显著下降,血流量(blood flow,FB)在SRS治疗后1周内便显著下降(p=0.017),功能MRI提取的放射学参数在SRS治疗后1周的变化均无统计学意义。总共提取888个影像组学特征,31组特征在SRS治疗后1周有显著变化,126组特征在2个月后有显著变化。另外,发现多组影像组学特征变化与OS呈线性相关,选取相关性最大的5组特征利用针对删失数据的支持向量回归模型(support vector regression for censored data model,SVRC)模型进行OS预测,得到的一致性参数为0.68。实验结果表明综合使用影像组学分析与多模态MRI定量评估SRS与BVZ的早期治疗效果具有非常大的潜力,可及时为进一步的治疗提供依据,具有十分重要的临床诊断价值。在论文中,我们对神经网络、AdaBoost、随机生存树、针对删失数据的支持向量回归等等ML方法在放射治疗中的若干关键应用进行了研究。论文的主要创新点如下:1、研究了多种基于影像组学的可以处理连续时间-事件数据的机器学习模型对NSCLC患者OS预测的影响。克服了多数此类研究将OS预测转化为二分类问题(即OS的长与短)而导致的预测精度偏差问题。这对于基于影像组学分析的预后模型使用是一个重要的补充参考。此外,这种比较也有助于选择最优的基于影像组学分析的ML方法,用于NSCLC患者OS预测,具有重要的临床使用价值。2、提出了一种新的算法ADMLP-NN来准确预测呼吸信号。AdaBoost方法的引入可以有效地降低MLP-NN算法中出现局部极小值和过拟合的风险,从而提高了预测精度,具有重要的临床使用价值。此外,ADMLP-NN比传统MLP-NN的鲁棒性更好,预测异常值更少。这对于放射治疗也是非常重要的,因为瞬时运动定位的大幅度偏差(异常值)可能导致对目标区域(肿瘤)周围高敏感度器官的较大辐射。3、比较了多种AdaBoost算法变形对于ADMLP-NN算法进行呼吸信号预测的影响。发现我们应该针对在放射治疗中不同的应用场景选择合适的AdaBoost算法,具有较高的临床使用价值。4、针对患者治疗过程中呼吸信号随时间而变化的问题(由于患者当时的情绪以及身体状况等原因),提出了两种使用交替MLP-NN(U1-adaptation以及U2-adaptation方法)来精确预测呼吸信号的新方法。论文提出的新方法利用在线采集的呼吸信号不断训练和更新MLP-NN模型,克服了传统实时神经网络预测算法长期训练不充分,误差积累的问题,提升了预测的精度。因此,论文提出的方法具有非常高的临床价值,可作为一种有价值的长时间呼吸运动预测工具,用于放射治疗过程中运动目标的动态跟踪。5、为提高评估治疗效果的能力,论文提出了使用多时间段内多模态MRI的多种感兴趣区域(特别是肿瘤周围正常组织区域)与影像组学技术联合评估BVZ以及SRS治疗效果的新方法。在医学成像的标准分析方面,在发现FB可作为治疗效果的早期评估指标,用于可能的适应性治疗。在医学成像的影像组学分析方面,发现从解剖影像MRI中提取的影像组学特征有捕获治疗效果的潜在价值。另外,使用我们发现的与OS相关性较大的影像组学特征可以较为准确的预测脑胶质瘤患者OS。论文所提方法,为评估同时使用SRS和BVZ治疗恶性脑胶质瘤的治疗反应提供了新思路,具有重要的临床使用价值。实验结果表明,本论文所提以上创新方法在放射治疗临床应用中表现优异,具有良好的临床应用前景。