大多数生物的行为和生理状况都随着环境的昼夜变化而具有节律性，而这种节律性受到中央和外周分子生物钟的调节。越来越多的证据表明，生物钟核心基因的异常表达会导致糖代谢的紊乱，进而引发二型糖尿病等代谢综合征，然而其中的调控机制还没有完全研究清楚。本论文研究发现肝脏血糖调节因子RBP4的表达具有节律性。在肝脏Bmal1特异性敲除小鼠的肝脏和血浆中，RBP4的节律表达受到明显的抑制。通过染色质免疫共沉淀实验(ChIP)和腺病毒工具，我们发现BMAL1不是直接作用于RBP4，而是通过其下游的两个靶基因PPARα和DBP分别结合在RBP4启动子上的PPRE和D-site位点来调节RBP4的节律表达。同时，我们首次在小鼠体内发现了DBP对胰岛素敏感性的节律性调节作用。注射了DBP RNAi腺病毒的小鼠与对照组相比在ZT4时的胰岛素敏感性显著上升，而在ZT16没有变化。相应的，DBP基因沉默小鼠的肝糖异生信号通路也在ZT4被显著抑制，而在ZT16与对照组相比没有差异。这一表型与RBP4肝脏基因沉默小鼠的表型非常相似。通过在野生型小鼠和RBP4 KO小鼠的肝原代细胞中进行实验，我们发现RBP4在DBP调节肝糖异生关键基因PCK1中起着重要的作用。进一步，在肝脏Bmal1特异性敲除小鼠中尾静脉注射RBP4过表达腺病毒能够将敲除小鼠中得到改善的胰岛素敏感性恢复至与野生型对照组小鼠相当的水平。通过基因表达分析，我们发现RBP4在BMAL1对肝糖异生信号通路的调节中也发挥了重要的作用。这些结果表明RBP4是受到分子钟核心基因BMAL1调节的肝脏因子，并且在节律基因调节糖代谢的机制中扮演了重要的角色。本研究为预防或治疗胰岛素抵抗等代谢类疾病提供了新的思路。