目的： 观察皮下注射不同剂量新型孕激素Nestorone和黄体酮对阿尔茨海默病大鼠记忆能力和海马CA1区及CA3区中p-ERK、NR2B和GABAaR表达的影响。 方法： 雌性Sprague-Dawley(SD)大鼠48只，体重220～250g。采用鹅膏蕈氨酸(IBO)海马内注射的方法建立大鼠阿尔茨海默病模型。将48只大鼠，随机分为8组(n=6)：正常对照组(Con)，假手术组(Sham)，模型对照组(IBO)，溶剂对照组(10％酒精2ml/kg/d)(Vehic)，Nestorone(0.5 mg/kg/d、1 mg/kg/d)治疗组(Nes-05、Nes-1)和黄体酮(0.5 mg/kg/d、1mg/kg/d)治疗组(P4-05、P4-1)。除Con、Sham组外，其余各组造模后10d开始皮下注射相应剂量的药物干预，每天1次，连续3周。所有组别分别于造模前2d、造模后7-10d及治疗后19-22d进行Morris水迷宫试验测逃避潜伏期(MWM)；于造模后第10d及治疗后第22d进行避暗试验测避暗潜伏期(STL)及错误次数(STE)，观察大鼠学习记忆能力。给药3周后，用免疫组织化学法检测大鼠海马CA1区和CA3区神经元细胞中p-ERK、NR2B和GABAaR的表达。 结果： 1.Nestorone和黄体酮对MWM、STT的影响： 造模10d后，各手术组(IBO、Vehic、Nes-05、Nes-1、P4-05、P4-1)与Con组及Sham组比较，水迷宫潜伏期明显延长、避暗试验错误次数明显增多，避暗潜伏期缩短(P<0.01)。 治疗21d后， Nes-05组、Nes-1组、P4-05组、P4-1组水迷宫逃避潜伏期较IBO组与Vehic组明显缩短(P<0.01)。 Nes-1、Nes-05、P4-1组避暗试验潜伏期较IBO组延长(P<0.01)，P4-05组较IBO组延长(P<0.05)。 Nes-1、Nes-05、P4-1、P4-05组和Vehic组避暗试验错误次数较IBO组减少(P<0.01)；Vehic组错误次数较Nes-1、Nes-05组增多(P<0.01)，较P4-1组增多(P<0.05)。 2.Nestorone和黄体酮对p-ERK、NR2B和GABAaR表达的影响 术后及治疗后IBO组与Vehic组海马CA1区和CA3区中p-ERK、NR2B和GABAaR阳性细胞数明显低于于Con组和Sham组(P<0.01)，Vehic组与IBO组无显著差异。 治疗21d后，与IBO组相比，Nes-05、Nes-1、P4-05、P4-1组海马CA1区和CA3区中p-ERK阳性细胞的表达均显著增多(P<0.01)；Nes-1组CA1区和CA3区p-ERK阳性细胞的表达显著大于P4-1组(P<0.05)。 与IBO组相比，Nes-1、P4-1组海马CA1区和CA3区中NR2B阳性细胞的表达均显著增多(P<0.05)；Nes-05、P4-05、Vehic组与IBO组无显著差异；Nes-1组与P4-1组CA1区和CA3区NR2B阳性细胞的表达无显著差异。 与IBO组相比，Nes-05、Nes-1、P4-05、P4-1组海马CA3区中GABAaR阳性细胞的表达均显著增多(P<0.01)；Nes-05、Nes-1、P4-1组海马CA1区中GABAaR阳性细胞的表达均显著增多(P<0.01)；Nes-1组CA1区和CA3区GABAaR阳性细胞的表达均显著大于P4-1组(P<0.05)。 结论： Nestorone和黄体酮均可显著改善阿尔茨海默病大鼠的记忆，其作用机制可能与增强海马CA1和CA3区神经元细胞p-ERK、NR2B和GABAaR的表达有关。Nestorone的治疗效果优于黄体酮。