【研究背景及目的】肝性脑病（Hepatic encephalopathy,HE）是肝硬化常见的并发症之一,临床表现为以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。2011年出版的SONIC分级将HE分为隐匿性肝性脑病（Covert hepatic encephalopathy,CHE）和显性肝性脑病（Overt hepatic encephalopathy,OHE）。HE预后较差,可影响患者健康相关生活质量、增加机动车事故风险、增加住院率和死亡率,给患者和他们的家人及社会医疗保障系统带来了很大的负担。因此明确HE发病相关危险因素并进行积极的治疗和预防,对改善肝硬化患者预后有重要的意义。既往研究表明,利福昔明可有效预防CHE和OHE,且不良反应少,安全性高。然而过去关于利福昔明预防HE的研究中所使用的剂量均为1100mg/d至1200mg/d,且目前尚未在中国人群中开展利福昔明预防HE的相关研究。近期有研究显示利福昔明用量800mg/d与1200mg/d（600mg,每日2次）对于抑制肝硬化患者肠源性内毒素血症及改善肠道菌群结构疗效相当。若利福昔明用量800mg/d也可有效预防HE,则可为肝硬化患者带来一种全新的预防HE的方案,可降低医疗费用,提高患者用药依从性,从而减少HE发病率,改善患者预后。本研究的目的在于探讨CHE和OHE发病的危险因素及预后分析,评估低剂量利福昔明（800mg/d）在预防失代偿肝硬化患者发生HE中的疗效及安全性,为临床医师对肝硬化肝性脑病的防治提供新的依据和预防策略。【研究方法】一、隐匿性肝性脑病的危险因素和预后分析选取2016年3月至2017年12月在长征医院消化内科病房收治的肝硬化患者114例,所有纳入研究的患者均符合纳入标准、不符合排除标准且经CHE筛查。通过查阅住院患者病历、电话或门诊的形式获得临床和随访数据。临床及实验室资料的采集选用患者首次进行CHE筛查时的临床和生化资料作为研究的基线资料。获得的数据包括患者基本资料（性别、年龄、肝硬化病因、筛查时间、肝硬化病程、显性肝性脑病史、腹水史、自发性细菌性腹膜炎史、肝肾综合征史）、实验室检查结果（血常规、肝肾功能、电解质、出凝血系列、血氨）、腹部B超、PHES各项得分及总得分、Stroop结果、CHE诊断结果、CHE治疗情况（是否予以利福昔明、乳果糖、益生菌、门冬氨酸鸟氨酸治疗）、其他药物治疗（质子泵抑制剂、β受体阻滞剂）、随访数据（随访期间发生OHE情况、发生OHE的次数、治疗方法、随访时间、第一次发生OHE距离CHE筛查的时间、患者结局）。以CHE筛查时间为起始时间,对患者进行随访,本次随访的终点事件为发生OHE。采用二项分类Logistic回归模型分析与CHE发病相关的独立危险因素,累积OHE发生率的分析采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验。二、显性肝性脑病的危险因素和预后分析回顾性分析2012年10月至2017年10月在长征医院消化内科住院治疗的349例肝硬化患者,通过查阅患者住院病例和电话、门诊形式对患者进行随访。获得的临床和随访资料包括患者一般情况（年龄、性别、随访时间、生存时间、肝硬化病因）、实验室检查（白细胞、中性粒细胞计数、红细胞、血红蛋白、血小板、红细胞压积、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰酰基转移酶、血肌酐、钾、钠、氯、凝血酶原时间、凝血酶原时间延长、国际化标准比值、血氨、Child-Pugh评分与分级、MELD-Na和MELD评分）,并发症的情况（腹水、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、感染、消化道出血、食管-胃底静脉曲张、消化性溃疡、肝肾综合征、门静脉血栓）、药物治疗情况（利福昔明、乳果糖、益生菌、门冬氨酸鸟氨酸、抗生素、质子泵抑制剂、利尿剂）以及患者生存情况和肝移植情况。采用二元Logistic回归分析OHE发病的危险因素,Cox回归模型对OHE患者进行生存分析。三、低剂量利福昔明预防失代偿期肝硬化肝性脑病的临床价值本部分研究采用回顾性随访调查研究,对2014年10月至2017年10月在长征医院治疗的,符合纳入标准,不符合排除标准的失代偿期肝硬化患者进行随访。设计病例报告表,通过电话、门诊和查阅住院病历的形式进行获取患者随访信息,直至患者发生终点事件或研究结束。本研究收集肝硬化患者首次入院及随访第6个月的可能与预后相关的指标,包括患者一般情况（姓名、性别、年龄、身高、体重、入院时间、肝硬化病因、肝硬化病因病程、肝硬化病程、吸烟史、饮酒史、输血史）、既往史和肝硬化并发症情况（高血压、糖尿病、肝性脑病、腹水、食管-胃底静脉曲张、上消化道出血、肝肾综合征、自发性细菌性腹膜炎、感染、门静脉血栓）、实验室指标（白细胞、中性粒细胞计数、红细胞、血红蛋白、血小板计数、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、前白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶、凝血酶原时间、国际化标准比值、尿素、肌酐、钾、钠、氯、钙、总胆固醇、甘油三酯、血氨、肿瘤标志物、血糖等）、影像学指标（腹部B超、CT/MRI）、心电图、胸片,患者生存情况和肝移植情况、利福昔明治疗不良事件情况。本研究将纳入的患者分为对照组和利福昔明组,利福昔明组为口服利福昔明800mg/d连续治疗6个月的患者,对照组为仅给予常规对症支持治疗的患者。终点事件的判定:本研究以首次入院治疗为起始时间,随访时间为半年,终点事件为患者发生HE。累积HE发生率的分析采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验。所有统计学结果均以P＜0.05为差异性具有统计学意义。【研究结果】一、隐匿性肝性脑病的危险因素及预后分析1.本研究中所纳入的114例患者中48例患者检测出CHE,检出率为42.1%;2.CHE组患者与非CHE组患者在年龄、性别、乙肝以及既往OHE史4方面差异有统计学意义（P＜0.05）;3.CHE危险因素分析:二元Logistic回归多因素分析结果显示年龄是CHE发病的独立危险因素（P＜0.001,OR:1.143,95%CI:1.071-1.219）;4.CHE患者预后分析:CHE患者中发生OHE和未发生OHE的患者在性别、白蛋白、前白蛋白、凝血酶原时间延长和既往OHE史这5个方面有统计学差异（P＜0.05）;接受药物治疗的CHE患者累积OHE发生率显著低于未接受药物治疗的患者（8.6%vs 36.4%,P=0.036,Log-rank检验）;二、显性肝性脑病的危险因素和预后分析1.本研究纳入的349例肝硬化患者中,58例患者发生OHE,住院肝硬化患者OHE发病率为16.6%。2.OHE组患者年龄显著大于无OHE组患者（61.03±11.16岁vs 56.04±11.60岁,P=0.003）,OHE患者中存在血吸虫性肝病者多于无OHE患者（10.3%vs 3.4%,P=0.022）;3.OHE组与无OHE组患者在红细胞、血红蛋白、白蛋白、血钾、血钠、凝血酶原时间、凝血酶原时间延长、国际标准化比值和血氨水平等9个方面存在统计学差异（P＜0.05）。OHE患者Child-Pugh评分高于无OHE患者（8.86±2.06 vs 7.57±2.13,P＜0.001）,两组患者Child-Pugh分级差异存在统计学意义（P＜0.001）;4.OHE危险因素分析:二元Logistic回归多因素分析结果显示血红蛋白（P=0.009,OR:0.976,95%CI:0.958-0.994）、血氨（P=0.001,OR:1.02,95%CI:1.008-1.033）、自发性细菌性腹膜炎（P=0.001,OR:5.975,95%CI:2.068-17.262）是与OHE发病相关的3个独立危险因素,其中血红蛋白为保护性因素。5.OHE生存分析:Cox回归模型多因素分析结果显示West-Haven 2级HE（P=0.007,HR:0.048,95%CI:0.005-0.433）、自发性细菌性腹膜炎（P=0.004,HR:9.992,95%CI:2.079-47.352）、血肌酐≥80μmol/L（P=0.028,HR:4.413,95%CI:1.172-16.622）、MELD-Na≥17（P=0.002,HR:10.677,95%CI:2.366-48.190）为4个与OHE患者死亡相关的独立危险因素,其中West-Haven 2级HE是保护性因素。三、低剂量利福昔明预防失代偿期肝硬化肝性脑病的临床价值1.低剂量利福昔明（800mg/d）治疗的患者,治疗前与治疗6个月后血清总胆红素水平显著低于治疗前[（26.44±11.41）μmol vs（39.92±29.09）μmol,P=0.046],治疗后血清白蛋白水平显著高于治疗前[（34.36±6.42）g/L vs（31.14±4.03）g/L,P=0.047];治疗后Child-Pugh评分较治疗前显著降低（6.81±1.50 vs 8.35±1.61,P=0.001）。2.治疗6个月后,利福昔明组患者累积HE发病率低于对照组（8.0%vs 17.2%）,但无显著差别（P=0.291,Log-rank检验）。3.将HE患者分为既往无HE史和有HE史两个亚组,在无HE史患者中对照组与利福昔明组治疗6月后HE发病率无统计学差异,但既往有HE史患者中利福昔明组治疗6月后HE发病率显著低于对照组（75%vs 12.5%,P=0.030）。【结论】1.本研究中肝硬化患者CHE的检出率为42.1%,年龄是CHE发病的独立危险因素。2.本研究中肝硬化患者OHE发病率为16.6%。血红蛋白、血氨和自发性细菌性腹膜炎是与OHE发病相关的3个独立危险因素。3.West-Haven 2级HE、自发性细菌性腹膜炎、血肌酐≥80μmol/L、MELD-Na≥17为4个与OHE患者死亡相关的独立危险因素,其中West-Haven 2级HE是保护性因素,即West-Haven 2级HE患者发生死亡的风险较3级、4级患者低。4.低剂量利福昔明（800mg/d）可有效、安全地预防HE发作,尤其是既往有HE史的患者,低剂量利福昔可显著降低其HE复发率。