单核细胞和巨噬细胞属于单核吞噬细胞，在维持组织稳态和调节免疫应答过程中扮演着关键的作用:单核细胞在炎症反应和病原微生物入侵时发挥重要作用，而巨噬细胞在发育、组织稳态以及炎症消退中具有重要作用。由于单核细胞和巨噬细胞在维持机体免疫微环境的稳态中扮演者复杂的角色，了解并掌握单核细胞和巨噬细胞的来源、发育分化及其在稳态或/和病理状态下的功能和相应调节机制，将为后续的靶向治疗提供帮助，即当它们对疾病的发生发展起到促进作用时就采取手段进行有效干预;而当它们具有保护作用时，就促进它们的动员及活化。　　mTOR（Mammalian target of rapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶点）信号通路参与了多种细胞亚群的增殖、凋亡、能量代谢、自噬，蛋白质及RNA的合成等相关生命活动，是一个整合多种重要生命过程的调节枢纽。mTOR对免疫应答或免疫细胞的研究报道已有很多，但主要集中于获得性免疫应答:mTOR抑制剂雷帕霉素，也因其对T细胞的发育及功能具有重要调控作用，已被应用于临床治疗器官移植或肿瘤患者。近年来，越来越多的研究也开始关注mTOR信号通路对天然免疫的作用，例如mTOR对树突状细胞发育分化以及炎症功能的调控，然而有关mTOR对单核-巨噬细胞发育分化的研究尚未见报道。我们的研究发现，运用雷帕霉素处理T细胞和B细胞缺陷的SCID(Serious combined immunodeficiency disease，严重的联合型免疫缺陷病)小鼠，能显著降低外周组织定居巨噬细胞的比例和数量。ER-mTOR KO小鼠的结果也显示骨髓来源单核细胞和巨噬细胞的数目和比例均显著降低，并且粒系单核系前体GMP在敲除小鼠中也是明显下降，类似的现象在混合嵌合体实验、克隆性形成实验以及体外前体诱导分化实验中都得到了证实。因此，上述结果提示mTOR内源性调控了前体向单核-巨噬细胞的发育分化过程。由于Lyzs-mTOR KO小鼠外周单核细胞和巨噬细胞的数目和比例均正常，并且体外Lyzs-mTOR KO单核细胞向巨噬细胞的分化也正常，说明mTOR不是单核系终末分化的调节子，对单核细胞和巨噬细胞稳态下的维持并不是必需的。进一步地研究结果显示，mTOR缺失后骨髓前体细胞表面CSF1R（Colony stimulating factor1receptor,集落刺激因子1受体）表达下调。由于mTOR内源性调控了CSF1R的表达，因此mTOR对M-CSF信号的调控作用可能也是mTOR调控单核巨噬细胞发育分化的一个重要因素。通过体外分子机制实验，证实糖酵解过程和自噬的发生对于mTOR调控单核-巨噬细胞的发育分化不是必需的，mTOR主要通过抑制STAT5的活化，促进了IRF8的表达，从而促进单核-巨噬细胞发育分化。综上所述，mTOR通过内源性调控发育早期M-CSF(Macrophage colony stimulating factor，巨噬细胞集落刺激因子)信号通路、抑制STATS的活化，调控了单核巨噬细胞的发育分化。　　除了上述研究，还探索了mTOR信号通路在髓系抑制性细胞(Myeloid derived suppressive cells，MDSCs)中的调控作用。MDSCs是一群由骨髓前体发育而来的具有不成熟特质和免疫抑制功能的天然免疫细胞亚群，主要分为粒系髓系抑制性细胞(Granulocytic myeloid derived suppressive cells，G-MDSCs)和单核系髓系抑制性细胞(Monocytic myeloid derived suppressive cells，M-MDSCs)。MDSCs的抑制功能，一方面在移植免疫领域可以诱导机体免疫耐受;另一方面在肿瘤的发生发展过程中则起到促进作用，因此，如何有效调控MDSCs在不同疾病中的发育、分化及/或功能，是治疗疾病的关键。雷帕霉素已被广泛应用于临床器官移植和肿瘤的治疗，相应调节机制主要依赖于T细胞免疫应答，那么其是否对MDSCs这类天然免疫细胞也具有一定的调节机制？我们的研究发现，雷帕霉素显著抑制了同种异基因皮肤移植模型中单核性髓系抑制性细胞的产生和免疫抑制功能。对髓系特异性剔除mTOR的小鼠进行皮肤移植或接种肿瘤后检测发现，mTOR KO小鼠体内M-MDSCs的产生明显减少，并且功能受阻。进一步地研究证实，雷帕霉素或者mTOR缺失抑制了移植模型下和肿瘤模型下髓系前体糖酵解过程。由于糖酵解抑制剂2-DG的处理显著抑制了体外M-MDSCs的诱导产生以及抑制功能，因此上述结果说明糖酵解过程对于M-MDSCs的产生和功能是必需的;而运用二甲双胍(Metformin)增强糖酵解过程，则可以回复mTOR抑制造成的M-MDSCs分化和功能的受阻。综上所述，mTOR通过调控细胞内的代谢过程，内源性调控M-MDSCs的分化及免疫抑制功能，从而介导了宿主的免疫耐受。