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随着现代社会生活节奏的加快,工作压力的加大,抑郁症的发病率增加,严重地危害着人类的健康。抑郁症的发病涉及多种因素,其中昼夜节律失调在抑郁症发病中的作用己引起人们的关注,其中最为突出的是睡眠-觉醒节律紊乱,并被列为抑郁症诊断的重要生物学标志之一。因此,从昼夜节律异常的角度深入了解其发病机制,加深对新型抗抑郁药作用机制的认识,无疑对抑郁症的防治具有重要意义。S20098（agomelatine,阿戈美拉汀）是一种新型的抗抑郁药,它具有5羟色胺2c（5-hydroxytryptamine2C,5-HT2c）受体拮抗剂和褪黑素（melatonin,MT）受体（MT1/MT2）激动剂的双重作用,而5-HT2C受体和褪黑素在中枢昼夜节律的调节和抑郁症发病中具有重要作用。目前已经发现在抑郁模型大鼠的一些脑区5-HT2c受体过表达,已有报道,S20098可以改善慢性应激所引起的认知和情感障碍是通过阻断5-HT2C受体从而引起相关脑区的功能改变,这体现了 5-HT2C受体在S20098抗抑郁中的作用。S20098抗抑郁作用的另一途径是通过激活褪黑素MT1和MT2受体而改善紊乱的昼夜节律。抑郁病人和动物褪黑色素含量降低,而补充褪黑色素可以改善睡眠节律紊乱和情绪反应。S20098可激活褪黑素MT1和MT2受体,产生类似于褪黑色素样作用,结合其5-HT2c受体的拮抗作用,这是它优越于其他抗抑郁药作用并被人们所认可的原因。然而,S20098对中枢一些脑区神经元活动的直接影响并不清楚。视交叉上核（suprachiasmatic nucleus,SCN）是哺乳动物昼夜节律的起搏点,对各种生物节律,尤其是睡眠觉醒节律起重要调节作用。已经证明抑郁症发病与SCN所控制的昼夜节律系统的功能改变有关,并且SCN有5-HT2C受体和褪黑素MT1和MT2受体表达,S20098可通过这两种受体影响SCN神经元的活动。因此,本课题以SCN作为研究靶点,首先观察在抑郁模型大鼠SCN内.5-HT2C受体和褪黑素受体的表达是否有改变,并观察S20098改善大鼠的抑郁行为是否与影响SCN内5-HT2C受体和褪黑素受体表达有关;进一步我们在离体实验应用能反应神经元活动的细胞外放电记录方法,观察S20098对SCN神经元活动的影响,探讨其作用是否通过拮抗5-HT2C受体和激活褪黑素受体来实现,同时我们也比较S20098、5-HT2C受体拮抗剂、褪黑素受体激动剂对SCN神经元活动的影响,从不同水平证明SCN在S20098抗抑郁中的作用和可能机制。所获结果如下:1.S20098对抑郁大鼠行为的影响和SCN在其中的作用（1）抑郁动物模型的建立应用慢性温和应激大鼠21天后,通过糖水偏爱实验,筛选抑郁模型大鼠。糖水偏爱结果显示,与应激前相比,大鼠的糖水消耗占总液体消耗量的比值明显降低,说明大鼠快感缺失,与抑郁症状相符;强迫游泳结果显示,与正常对照组相比,大鼠不动时间明显延长,上窜时间明显减少,表现出明显的行为绝望。21天体重测试结果显示,抑郁组大鼠的体重增长显著低于正常对照组的体重增长水平,结果与抑郁症状相一致,以上结果证明大鼠抑郁造模成功。（2）S20098对抑郁大鼠行为的影响对正常溶剂组、抑郁溶剂组和抑郁给药组的FST结果进行分析,发现正常溶剂组和抑郁给药组的大鼠在水中的不动时间都明显低于抑郁溶剂组,正常溶剂组和抑郁给药组的大鼠在水中的上窜时间也显著高于抑郁溶剂组大鼠的上窜时间。说明在注射S20098后能显著改善大鼠的抑郁行为。（3）S20098对抑郁大鼠SCN内5-HT2C受体和MTi受体蛋白表达的影响应用Western blot方法,检测正常对照组、抑郁组和抑郁给药组大鼠SCN内5-HT2C受体和MT1受体的蛋白表达,结果显示:正常大鼠和抑郁症大鼠的SCN内5-HT2C受体和MT1受体都有表达,抑郁大鼠的5-HT2C受体和MT1受体的表达都显著高于正常大鼠,S20098给药后能翻转这种受体表达的改变。2.S20098对大鼠离体脑薄片SCN神经元放电的影响及其机制（1）5-HT2C受体拮抗剂、MT受体激动剂和S20098对SCN神经元放电活动的影响我们应用离体脑片细胞外放电技术,观察5-HT2C受体拮抗剂（S32006）、褪黑素受体激动剂（褪黑色素）和S20098对SCN神经元放电活动的影响,结果显示:灌流S32006后大鼠神经元放电频率受到抑制,其抑制具有剂量依赖性,但抑制时间和剂量没有相互关系;灌流褪黑素后大鼠SCN神经元放电频率受到抑制,抑制幅度呈剂量依赖性增加,抑制时间和剂量呈中度相关;灌流S20098后大鼠SCN神经元放电频率受到抑制,抑制幅度呈剂量依赖性增加,抑制时间和剂量呈高度相关;三种药比较发现,S20098在高浓度时在抑制幅度上能达到和S32006相似的效果,而比较3种药物的作用时间,S20098的抑制时间最长。（2）5-HT2C受体激动剂（Ro60-0175）对S32006抑制SCN神经元活动的影响首先观察S32006对SCN神经元放电的影响,然后联合灌流5-HT2C受体激动剂Ro60-0175和S32006,发现Ro60-0175能显著削弱了 S32006单独给药对大鼠SCN神经元放电的抑制作用,证明S32006对SCN神经元的放电作用确实是通过5-HT2C受体调控。（3）S20098对SCN神经元放电影响的机制实验记录被分为单独S20098组、S20098联合应用S22153组、S20098联合应用Ro60-0175组。分别观察各组灌流药物对SCN神经元放电的影响,结果显示:与单独灌流S20098相比,S22153显著降低了 S20098对SCN神经元放电的抑制幅度,但不能完全削弱,同时S22153也显著缩短了 S20098产生抑制效应的时间,说明褪黑素受体的激活参与了 S20098对SCN神经元放电活动的抑制。S20098联合应用Ro60-0175组与单独灌流S20098相比,Ro60-0175明显降低了S20098抑制SCN神经元放电频率的抑制幅度,它也没有完全翻转S20098的抑制作用。Ro60-0175不能缩短S20098对神经元放电的抑制时间。说明了 5-HT2C受体的拮抗也参与了 S20098对SCN神经元的抑制作用。结论:1.抑郁模型大鼠SCN内的褪黑素受体和5-HT2c受体表达上调;2.S20098能明显改善大鼠的抑郁症状,并且使抑郁大鼠SCN内的褪黑素受体和5-HT2c受体过表达恢复到正常水平;3.S20098、S32006和褪黑色素对SCN神经元放电有抑制作用,其中S20098的抑制时间最长;4.S22153和Ro60-0175能分别部分阻断S20098对SCN神经元的抑制作用,说明S20098对SCN神经元的抑制作用是通过拮抗5-HT2C受体和激活褪黑素受体来实现。