年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)是一种与年龄相关的致盲性退行性眼底病变,主要包括干性和湿性两种,其中湿性老年性黄斑变性对患者视力的损伤最为严重,且治疗难度比较高,预后相对较差。脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)由于血管内皮细胞屏障功差引起的视网膜渗出、出血及纤维瘢痕,导致视力进行性下降。CNV形成过程中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在扮演重要角色,已成为目前治疗的主要目标。因此,目前抗VEGF药物已经成为治疗湿性老年性黄斑变性的一线用药。抗VEGF药物在眼内作用时间较短,因此需要长期随访和频繁注射稳固视力收益。我国人口老龄化现象严重,AMD发病率逐年增高,频繁地玻璃体腔注射抗VEGF药物给老年患者带来了沉重的经济负担。目前国内使用的抗VEGF药物种类众多,注射方案不一,不规范治疗的现象屡见不鲜。如何制定个体化治疗方案,并在保证视力收益的基础上降低注射频次,已成为抗VEGF药物研究的热点。康柏西普是我国自主研发的抗VEGF药物,具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点,现已证实了玻璃体腔注射康柏西普治疗湿性AMD安全性和有效性。本文对康柏西普对不同注射方案治疗湿性老年性黄斑变性的临床疗效进行对比研究,并进一步探索影响视力预后的相关因素,为合理制定个体化治疗方案、达到最好的视力收益,提供有效的理论依据。研究分为三部分:第一部分玻璃体腔注射康柏西普规范化治疗湿性老年性黄斑变性的疗效观察;第二部分康柏西普不同注射方案治疗湿性老年性黄斑变性的临床疗效观察;第三部分影响湿性老年性黄斑变性视力预后的相关因素分析。第一部分玻璃体腔注射康柏西普规范化治疗湿性老年性黄斑变性的疗效观察[研究背景]AMD是老年致盲的重要眼病之一,与年龄明显相关。主要包括干性、湿性两种,其中湿性AMD对患者视力的损伤最为严重,且治疗难度比较高,预后相对较差。目前治疗湿性AMD的主要方法是眼内注射抗VEGF药物,例如:雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普和康柏西普等。这些药物均需要长期随访、频繁注射才能有好的治疗效果。频繁给药不但会给病人增加经济负担,还会带来眼内炎等严重并发症,因此,很多老年患者获得良好视力收益后,未再继续治疗,不规律注药的现象常见。康柏西普是一种新型重组可溶性VEGF受体蛋白,具有多靶点、亲和力强、作用时间长等特点。康柏西普Ⅲ期临床试验已证实了连续3个月注射,延长期每3个月注射一次(3+Q3M)治疗湿性AMD安全性和有效性。在本研究中我们回顾性分析了一次注射后,根据病情需要再次注射1+PRN和这种新的注射方案的临床疗效进行对比,进一步证实规范化治疗的临床可行性和重要性。[目的]观察玻璃体腔注射康柏西普治疗方案1+PRN和3+Q3M治疗湿性老年性黄斑变性的临床效果。[方法]本研究为回顾性研究。选取2015年6月-2018年9月,在山东大学齐鲁医院眼科确诊的湿性AMD的105例患者105只眼纳入本研究。所有患眼眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)和吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)检查均可见黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)渗漏病灶。最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)检查采用国际标准小数视力表,统计时换算为最小分辨角对数视力(LogMAR),光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检查测量中心视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)。所有患眼玻璃体腔注射康柏西普0.05 ml,1+PRN注射组51只眼,3+Q3M注射组54只眼。治疗后随访12个月,治疗后第1,2周以及每一个月行常规视力、眼压和OCT检查,每3月行FFA和ICGA检查,观察所有患者治疗前后BCVA、CRT、CNV病灶渗漏的变化及术后不良反应等情况。[结果]所有患者完成12个月的随访。治疗前两组的基线资料包括性别,年龄,眼别,眼压,病程,BCVA、CRT均无明显统计学差异。1+PRN组治疗前平均的BCVA为0.84±0.38LogMAR,治疗后1、3、6、12个月,平均 BCVA 分别为 0.54±0.32,0.50±0.29、0.48±0.26、0.50±0.25LogMAR,均较治疗前提高,差异均有统计学意义(P<0.05)。3+Q3M组治疗前平均的BCVA为 0.81 ±0.39LogMAR,治疗后 1、3、6、12 个月,平均 BCVA 分别为 0.52±0.31、0.36±0.26、0.31±0.24、0.33±0.23LogMAR,均较治疗前提高,差异均有统计学意义(P<0.05),其中治疗3、6、12个月后3+Q3M组患眼BCVA明显高于1+PRN组,差异有统计学意义(P<0.05)。1+PRN组治疗前平均CRT432.74±69.81μm,治疗后 1、3、6、12 个月,平均 CRT 分别 286.94±54.27、266.53±40.07、258.15±40.03、256.34±40.22μm,均较治疗前减低,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前3+Q3M组的CRT为425.38±71.02μm,治疗后1、3、6、12个月,3+Q3M组的CRT为279.87±57.62、239.17±37.71、233.01±37.86、235.91±38.03μm,与治疗前相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。其中治疗3、6、12个月后3+Q3M组患眼平均CRT明显减于1+PRN组,差异有统计学意义(P<0.05)。12个月随访时,FFA、ICGA检查发现,1+PRN组黄斑区CNV病灶渗漏消失26只眼,占51%;渗漏减轻17只眼,占33%;渗漏扩大8只眼,占16%;3+Q3M组黄斑区CNV病灶渗漏消失32只眼,占59%;渗漏减轻18只眼,占33%;渗漏扩大4只眼,占8%,两组间差异无统计学意义(P>0.05)。注射次数:1+PRN组5.14±0.93次,3+Q3M组6次,两组治疗次数比较,差异有统计学意义(p=0.000)。两组均未见视网膜撕裂、葡萄膜炎、眼压持续升高、眼内炎等严重眼部并发症,亦未见全身严重不良反应发生。[结论]玻璃体腔注射康柏西普1+PRN与3+Q3M注射方案均为治疗湿性AMD的安全有效的方法,但规范化治疗方案3+Q3M在视力提高、降低黄斑CRT厚度方面更为有效。第二部分康柏西普不同注射方案治疗湿性老年性黄斑变性的临床疗效观察[研究背景]湿性AMD因严重影响老年人视力,导致生活质量下降而成为备受关注的社会公共卫生问题。抗VEGF药物玻璃体腔注射的主要原理是通过结合VEGF受体阻止CNV生长,进而减轻黄斑区视网膜水肿及渗出,目前已成为湿性AMD的首选治疗方法。目前国内湿性AMD治疗指南中推荐3+PRN注射方案:即前三个月连续玻璃体注射,之后每个月随诊,根据病情是否变化选择再次注射治疗。目前这种治疗方案使用的较为广泛。近期一项多中心、随机、双盲、假注射对照的Ⅲ期临床试验(PHOENIX)中,证实了康柏西普采用3+Q3M注射方案治疗湿性AMD安全性和有效性。目前关于这种新的注射方案和经典的3+PRN注射方案的临床疗效的对比研究甚少。本研究回顾性对比分析两种注射方案的临床疗效,进一步寻找治疗次数与疗效之间的最佳平衡点。[目的]观察玻璃体腔注射康柏西普治疗方案3+PRN和3+Q3M治疗湿性老年性黄斑变性的临床效果。[方法]本研究为回顾性研究。选取2016年6月-2018年1月,在山东大学齐鲁医院眼科确诊湿性AMD的106例患者106只眼纳入本研究。所有患眼均可见黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)渗漏病灶。所有患眼玻璃体腔注射康柏西普0.05ml,其中3+PRN注射组55只眼,3+Q3M注射组51只眼。治疗后第1,2周以及每一个月行常规视力、眼压和OCT检查,每3月行FFA检查,随访12个月观察所有患者治疗前后患眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)、中心视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)、CNV 病灶渗漏面积的变化及术后不良反应。[结果]所有患者完成12个月的随访。治疗前两组的基线资料包括性别,年龄,眼别,眼压,病程,BCVA、CRT均无明显统计学差异。治疗前 3+PRN 组的 BCVA 为 0.81±0.22LogMAR,3+Q3M 组的 BCVA 为0.79±0.21LogMAR,差异无统计学意义(P>0.05)。经治疗12个月后,3+PRN组 BCVA 由 0.81±0.22LogMAR 提高到 0.43±0.15LogMAR;3+Q3M 组 BCVA由0.79±0.21LogMAR提高到0.37±0.15LogMAR,与治疗前相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。其中治疗7、9、10、11、12个月后3+Q3M组患眼BCVA明显高于3+PRN组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前 3+PRN 组的 CRT 为 438.72±61.23μm,3+Q3M 组的 CRT 为451.19±57.64μm,差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗12个月后,3+PRN组的CRT由438.72±61.23μm降低到276.76±42.05μm,与治疗前相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。3+Q3M组的CRT由451.19±57.64μm降低到259.83±41.18μm,与治疗前相比,差异均有统计学意义(P<0.05).其中治疗9、10、11、12个月后3+Q3M组患眼平均CRT明显低于3+PRN组,差异有统计学意义(P<0.05)。12个月随访时,FFA、ICGA检查发现,FFA、ICGA检查发现,渗漏完全消失:3+PRN 组 31 眼(56.3%),3+Q3M 组 32 眼(62.7%);渗漏减轻 3+PRN组18眼(32.8%),3+Q3M组16眼(29.4%);渗漏面积不变或扩大6眼(10.9%),3+Q3M组4眼(7.8%),两组比较差异无统计学意义(p>0.05)。注射次数:3+PRN组(5.26±1.01),3+Q3M组6次,两组治疗次数比较差异有统计学意义(p=0.000)。两组均未见视网膜脱离、葡萄膜炎、眼压持续升高、眼内炎等严重眼部并发症,亦未见全身严重不良反应。[结论]康柏西普玻璃体腔注射3+PRN与3+Q3M注射方案均为治疗湿性AMD的安全有效的方法,但3+Q3M在视力提高、降低黄斑CRT厚度方面更为有效。第三部分影响湿性老年性黄斑变性预后的相关因素分析[研究背景]脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)引起的视网膜黄斑区渗出、出血及纤维瘢痕是导致湿性AMD患者视力丧失的主要原因。自2006年以雷珠单抗为代表的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物应用以来,抗VEGF药物已成为治疗湿性AMD的一线用药。抗VEGF药物种类众多,虽然一定程度上挽救了一部分患者的视力,但非所有的湿性AMD患者接受抗VEGF药物治疗后视力都能提高或维持,其视力预后仍受众多因素影响。患者年龄、病程长短、病灶特点及治疗方案等都是相关影响因素。光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)是治疗和随诊过程中的常规检查手段,其观察到的视网膜细微结构的改变与视力预后有关,其中高反射灶(hyper reflective Dots,HRD)是目前研究的热点。康柏西普是我国自主研发的抗新生血管药物,关于其治疗黄斑变性有效性和安全性的研究较多,但分析影响其治疗效果相关因素的研究相对较少。因此,寻找影响疗效的可能因素,从而制定合理的、个体化的治疗方案以提高疗效,已成为目前的关注点。[目的]观察康柏西普治疗湿性AMD后视力和OCT指标的变化情况,分析患者一般情况及OCT指标是否与视力预后相关。[方法]回顾性分析2016年6月至2018年1月在山东大学齐鲁医院接受康柏西普玻璃体腔注射治疗的58例湿性AMD患者58眼,采用康柏西普0.05ml 3+PRN注射方案。记录患者年龄、性别、病程、治疗前后最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)和注射次数等。光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)检查黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness,CRT)、高反射点(hyper reflective Dots,HRD)数量、椭圆体带(ellipsoid zone,EZ)及外界膜(external limiting membrane,ELM)的完整性。随访6个月,根据视力情况将患者划分为两组:有效组(视力提高)和无效组(视力未提高、视力下降)。多因素Logistic回归分析治疗后BCVA的影响因素。[结果]治疗6个月后,患者BCVA由1.10±0.42LogMAR提高至0.41±0.18LogMAR,差异均有统计学意义(P<0.05);CRT则由440.38±61.Oμm下降至260.01±24.86μm,差异均有统计学意义(P<0.05);HRD总数量及各层数量与治疗前均明显减少,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月后有效组22例,无效组36例。经单因素分析,两组在年龄、基线BCVA、各层HRD总量、视网膜下层HRD数量及ELM完整性上差异有统计学意义(P<0.001)。多因素Logistic回归分析,年龄越大、基线BCVA越差,视网膜下HRD数量越多,ELM缺失的湿性AMD患者,康柏西普治疗视力预后不良的风险越高。[结论]康柏西普玻璃体腔注射治疗湿性AMD可显著提高患者视力,降低CRT厚度,具有良好的安全性;部分患者术后视力预后不良或受年龄、基线BCVA、视网膜下HRD数量及ELM完整性-缺失等因素影响,治疗前可充分评估上述影响因素,合理制定个体化治疗方案。