【摘 要】
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目的探讨线粒体DNA（Mitochondrial DNA,mt DNA）遗传变异与系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）易感性、糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）治疗疗效及SLE患者预后之间是否存在关联。方法采用两阶段研究方法。初筛阶段,选取100例SLE患者和100例正常对照,采用二代测序法进行线粒体全基因组测序,筛选出与疾病易感性相
【基金项目】
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国家自然科学基金：mtDNA遗传变异及其与核编码线粒体蛋白基因TRAP1遗传变异的相互作用在SLE发生、治疗疗效预测及预后判断中的作用（编号:81872683）； 国家自然科学基金：HSP90、HSP70及GR基因遗传变异（SNP/CNV）在SLE发生、治疗疗效预测及预后判断中作用（编号:81673254）； 国家自然科学基金：糖
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目的探讨线粒体DNA（Mitochondrial DNA,mt DNA）遗传变异与系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus,SLE）易感性、糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）治疗疗效及SLE患者预后之间是否存在关联。方法采用两阶段研究方法。初筛阶段,选取100例SLE患者和100例正常对照,采用二代测序法进行线粒体全基因组测序,筛选出与疾病易感性相关的潜在mt DNA遗传变异。验证阶段,在另外一组样本（505例SLE患者和504例正常对照）中验证初筛发现的mt DNA遗传变异。在两阶段病例对照研究中,共纳入605例SLE患者和604例正常对照。为研究mt DNA遗传变异与SLE患者GCs疗效之间的关系,初筛阶段对100例SLE患者（50例GCs敏感和50例GCs不敏感）进行线粒体全基因组测序,筛选出可能与GCs疗效相关的mt DNA遗传变异。随后,431例SLE患者入选进验证阶段,对他们进行为期12周的随访以评估GCs疗效,其中412例患者完成了随访,共512例SLE患者完成两阶段疗效研究。定期随访患者以探讨mt DNA遗传变异与SLE预后之间是否存在关联。我们以疾病复发作为预后指标,复发定义为对患者两次随访之间SLE疾病活动指数（SLE Disease Activity Index,SLEDAI）增加大于等于4分。采用叉生法、Logistic回归模型来分析相加与相乘交互作用,运用多因子降维法（Multifactor-Dimensionality Reduction,MDR）分析mt DNA遗传变异与环境因素之间的多因素交互作用。结果初筛阶段,共筛选出9个mt DNA遗传变异（C151T,A4833G,T5108C,A8701G,A12358G,G12372A,G14569A,T15940del,CA514-515del）可能与SLE易感性相关,4个mt DNA遗传变异（T16362C,T16519C,302Ins C,302Ins CC）可能与SLE患者GCs治疗疗效有关。验证阶段,共验证出4个mt DNA遗传变异（A4833G,T5108C,G14569A,CA514-515del）与SLE易感性存在关联。在合并两阶段研究的样本中,这些遗传变异与SLE的相关性依然存在(A4833G:OR=4.461,95%CI=2.136-9.315,Pcombined=6.863×10-5,PBH=2.745×10-4;T5108C:OR=4.155,95%CI=2.120-8.143,Pcombined=3.346×10-5,PBH=2.677×10-4;G14569A:OR=2.192,95%CI=1.286-3.736,Pcombined=0.004,PBH=0.011;CA514-515del:OR=0.744,95%CI=0.593-0.933,Pcombined=0.010,PBH=0.020)。合并初筛和验证分析后,结果发现mt DNA遗传变异T16362C与SLE患者GCs疗效之间存在关联,携带这一变异的个体对GCs治疗效果好(OR=0.587,95%CI=0.384-0.898,Pcombined=0.014,PBH=0.014)。性别分层分析发现mt DNA遗传变异T16362C(OR=0.537,95%CI=0.341-0.847,Pcombined=0.007,PBH=0.011)和T16519C(OR=1.778,95%CI=1.197-2.643,Pcombined=0.004,PBH=0.011)与女性SLE患者GCs疗效相关。在预后随访研究中,我们发现mt DNA遗传变异A4833G(校正HR=12.110,95%CI=2.676-54.795,P=0.001,PBH=0.003)和G14569A(校正HR=8.087,95%CI=2.729-23.964,P=1.624×10-4,PBH=9.744×10-4)显著增加了SLE患者复发风险。按性别分层后,携带T5108C(校正HR=8.230,95%CI=1.886-35.920,P=0.005,PBH=0.010)和T16362C(校正HR=1.778,95%CI=1.126-2.807,P=0.014,PBH=0.021)遗传变异的女性SLE患者更容易复发。单倍型分析显示,mt DNA单倍型G与SLE易感性(校正OR=4.336,95%CI=2.073-9.072,P=9.791×10-5,PBH=0.001)和SLE患者预后(校正HR=12.109,95%CI=2.676-54.787,P=0.001,PBH=0.013)之间存在关联。此外,我们还观察到mt DNA遗传变异与环境因素之间存在交互作用。结论本研究发现了与SLE易感性、GCs治疗疗效及SLE预后相关的新的mt DNA遗传变异,mt DNA遗传变异与环境因素的交互作用与SLE易感性和GCs疗效相关。我们的研究结果为今后从mt DNA遗传角度了解SLE发生发展提供重要信息。
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