我国是世界上肝脏疾病发病率最高的国家之一,失代偿肝硬化、肝癌、肝衰竭可导致出现不可逆肝损害,最终发展成为终末期肝病。目前,肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段。肝脏的冷缺血再灌注是肝移植手术中不可避免的病理生理过程,这一过程不仅导致肝损伤还可引起心肌损伤,是术后患者死亡的主要原因之一。右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂,有剂量依赖性镇痛、镇静、抗焦虑和抑制交感神经兴奋性等作用,已在临床麻醉中应用。已有相关文献证实了右美托咪定对心肌缺血再灌注所致心肌损伤具有保护作用。但目前文献检索,尚未发现右美托咪定对肝脏冷缺血再灌注诱发心肌损伤保护作用的报道,其相关机制尚不明确。因此,我们设立该课题,旨在研究右美托咪定对肝脏冷缺血再灌注诱发心肌损伤的影响及其调控机制。分为2部分:第一部分:右美托咪定对肝移植术患者心肌损伤保护作用临床研究目的探讨右美托咪定对肝移植患者心肌损伤的保护作用及其机制方法本研究已获医院伦理委员会批准（批件编号:2016N0038KY）,并与患者或家属签署知情同意书。筛选符合纳入标准的肝移植术患者60例,男49例,女11例,年龄42⁶3岁,体重指数18²5 kg/m2。采用随机数字表法,将其分为2组:对照组（C组）和右美托咪定组（D组）,每组30例。本研究所有病例术式均采用经典非转流原位肝移植术,全部患者均顺利完成手术。麻醉诱导:静脉注射咪达唑仑0.1 mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼1μg/kg和苯磺顺阿曲库铵0.15 mg/kg,气管插管后行机械通气,间歇正压通气,VT 8¹0m L/kg、RR 10¹4次/min,维持PETCO2 35⁴0mm Hg。经右颈内静脉穿刺,置入三腔中心静脉导管及Swan-Ganz导管,监测中心静脉压（CVP）和平均肺动脉压（MPAP）。通过Flo Trac/Vigileo监测每搏量变异度（SVV）和心排量（CO）。麻醉维持:靶控输注丙泊酚2⁴μg/m L,吸入1%²%七氟醚,静脉输注瑞芬太尼0.1⁰.2μg/（kg·min）维持镇痛,静脉输注苯磺顺酸阿曲库铵1²μg/（kg·min）维持肌松,维持BIS 40⁵0。术中维持Hb>80 g/L,根据凝血功能情况输注血浆。D组于麻醉诱导后静脉输注右美托咪定负荷剂量0.5μg/kg（12min输完）,继之0.5μg/（kg·h）泵注至手术结束。C组相同时点静脉输注等容量生理盐水。分别于麻醉诱导后（基础值）、切皮时、无肝期30min、新肝期30min和术毕时记录记录HR、MAP、CVP、MPAP、SVV及CO等血流动力学指标变化。于麻醉诱导后（T₀）、无肝期30 min（T₁）、新肝期30 min（T₂）、术毕（T3）、术后4h（T4）及24h（T5）采集中心静脉血样,检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的浓度和心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、心肌肌钙蛋白I（c Tn I）、肌红蛋白（Myo）、氨基末端-脑钠肽前体（NT-pro BNP）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）水平。T₀⁵时取桡动脉血样检测血气分析。记录所有病人术中多巴胺和肾上腺素使用剂量及再灌注后综合征（PRS）发生率;术中和术后24h内心肌缺血、心动过缓、室性早搏、心房颤动、室上性心动过速及心肌梗死等不良事件发生率;术后气管拔管时间和ICU停留时间。结果（1）血流动力学指标变化:与基础值比较,两组HR从切皮时到术毕均升高（P<0.05）;MAP于切皮时、新肝期30min、术毕时升高,无肝期30min下降（P<0.05）;CVP、MPAP和CO于无肝期30min下降,新肝期30min和术毕时升高（P<0.05）;SVV于无肝期30min升高,新肝期30min下降（P<0.05）,术毕时恢复至基础水平。与C组比较,D组HR从切皮时至术毕均降低（P<0.05）;D组MAP切皮时降低（P<0.05）。（2）血清细胞因子水平变化:与T0比较,两组T₁⁵血清TNF-α、IL-6和IL-10浓度升高（P<0.05）,T₂⁵血清HMGB1浓度升高（P<0.05）;与C组比较,D组T₁⁵时TNF-α、IL-6浓度降低,IL-10浓度升高（P<0.05）,T₂⁵时血清HMGB1浓度降低（P<0.05）。（3）心肌损伤标志物水平变化:与T0比较,两组T₂⁵血清H-FABP、c Tn I、Myo、NT-pro BNP、CK-MB、LDH和α-HBDH水平升高（P<0.05）;与C组比较,D组T₂⁵时血清H-FABP、c Tn I、Myo、NT-pro BNP、CK-MB、LDH和α-HBDH水平降低（P<0.05）。（4）其它指标比较:与C组比较,D组多巴胺和肾上腺素使用量均降低（P<0.05）,心肌缺血和室上性心动过速发生率均降低（P<0.05）。两组PRS、心动过缓、室性早搏、房颤和心肌梗死发生率比较,以及各时间点血气指标组间比较,两组气管拔管时间、ICU停留时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论肝移植术中静脉输注右美托咪定可减少术中血管活性药物的应用,降低心肌缺血和室上性心动过速发生率,抑制机体炎症反应,减轻肝移植术患者移植肝再灌注后的心肌损伤。第二部分:右美托咪定对大鼠肝脏冷缺血再灌注诱发心肌损伤的保护作用及机制研究目的探讨右美托咪定对大鼠肝脏冷缺血再灌注诱发心肌损伤的影响及机制。方法成年雄性SD大鼠40只,周龄8¹0周,体重220²50 g,采用随机数字表法分为5组（n=8）:假手术组（Sham）,仅行单纯开关腹手术并且游离相应血管;模型组（Model）,制备大鼠肝冷缺血再灌注致心肌损伤模型;右美托咪定组（Dex）,造模前30min腹腔注射右美托咪定100μg/kg;阿替美唑组（Atip）,在给予右美托咪定30min前腹腔注射阿替美唑（atipamezole）500μg/kg,其它操作同Dex组;AG490组,造模前30min腹腔注射AG490（10mg/kg）。于再灌注后8h（Sham组于术毕8h）,经肝下下腔静脉取血样,之后取心肌组织。采用ELISA法检测血清TNF-α、IL-6和HMGB1浓度及心肌损伤标志物CK-MB、c Tn I和H-FABP水平;光镜下观察心肌病理学变化,采用硫代巴比妥酸法测定心肌组织丙二醛（MDA）含量,黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）活性,免疫组化法检测心肌组织活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表达,TUNEL法检测细胞凋亡情况,计算细胞凋亡指数;Western blot法检测磷酸化的JAK2（p-JAK2）、STAT₁（p-STAT₁）和STAT3（p-STAT3）蛋白表达水平。结果与Sham组比较,Model组、Dex组、Atip组和AG490组血清TNF-α、IL-6、HMGB1、CK-MB、c Tn I和H-FABP水平升高,心肌组织MDA含量升高、SOD活性下降,Caspase-3表达水平、凋亡指数升高,心肌组织病理学损伤加重,p-JAK2、p-STAT₁和p-STAT3蛋白表达上调（P<0.05）;与Model组比较,Dex组和AG490组血清TNF-α、IL-6、HMGB1、CK-MB、c Tn I和H-FABP水平下降,心肌MDA含量下降、SOD活性增加,Caspase-3表达水平、凋亡指数降低,心肌病理学损伤减轻,p-JAK2、p-STAT₁和p-STAT3蛋白表达降低（P<0.05）;与Dex组比较,Atip组血清TNF-α、IL-6、HMGB1、CK-MB、c Tn I和H-FABP水平升高,心肌MDA含量升高、SOD活性下降,Caspase-3表达水平、凋亡指数升高,心肌病理学损伤加重,p-JAK2、p-STAT₁和p-STAT3蛋白表达上调（P<0.05）。结论右美托咪定对大鼠肝脏冷缺血再灌注诱发心肌损伤具有一定的保护作用,机制与其抗炎、抗氧化及抑制JAK/STAT通路的激活有关。