肿瘤细胞的代谢重编程在肿瘤的早期发生以及后期发展过程中起十分重要的作用。瓦博格效应（Warburg effect）,即肿瘤细胞倾向于利用有氧糖酵解而非氧化磷酸化提供能量,是肿瘤最显著的代谢特征之一。我们实验室前期工作发现非受体酪氨酸激酶c-Src能够通过激活己糖激酶（hexokinase,HK）促进Warburg effect及肿瘤发生。糖酵解的中间产物是细胞通过戊糖磷酸途径（pentose phosphate pathway,PPP）、丝氨酸从头合成途径等进行生物合成的重要原料。但c-Src是否及如何调节糖酵解的中间代谢产物进入这些合成代谢通路,进而促进肿瘤的发生发展,目前还不清楚。在本论文中,我们发现c-Src能与6-磷酸果糖2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（6-phosphate fructose 2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3,PFKFB3）互相作用,并通过磷酸化其Tyr194位点而激活PFKFB3。由于PFKFB3能催化果糖-6-磷酸生成果糖-2,6-二磷酸,后者是糖酵解的关键酶PFK1的变构激活剂,因此,c-Src通过激活PFKFB3激活PFK1,进而促进糖酵解。PFK1是调节果糖-6-磷酸进入糖酵解或PPP的关键酶,c-Src间接激活PFK1,上调糖酵解的流量,相对下调氧化阶段PPP的流量,进而上调非氧化阶段PPP和丝氨酸从头合成途径的流量,促进肿瘤细胞的生物合成。敲除PFKFB3及敲除后回补PFKFB3-Y194F突变体均显著削弱肿瘤细胞的增殖、迁移和成瘤能力;PFKFB3-Y194F敲入小鼠显示糖酵解显著受损,将这些小鼠与APCmin/+小鼠杂交后产生的子代小鼠中,自发性结肠癌的生成能力显著下降;在临床肿瘤样品中PFKFB3-Tyr194的磷酸化水平与c-Src的活性高度相关,这些研究结果进一步证明c-Src磷酸化PFKFB3 Tyr194在肿瘤发生发展中起重要作用。综上所述,我们确定了 c-Src通过调控糖酵解的关键调控蛋白PFKFB3增强糖酵解和生物合成以最大程度满足肿瘤细胞增殖需求的新机制,为将PFKFB3作为新的肿瘤治疗靶点及将PFKFB3-Tyr194的磷酸化水平作为肿瘤预后评估的潜在指标提供了证据。