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目的:凋亡是维持细胞发育和组织内环境稳定的重要机制,研究细胞凋亡机制不仅有利于帮助我们认识肿瘤的发展过程,而且在肿瘤的治疗方面可以为我们提供新的思路。以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡为目标的凋亡干预技术可能成为治疗肿瘤的基本策略。Smac和Bcl-2是细胞凋亡过程中重要的调节因子。Smac(second mitochondrial activator of caspase,Smac)也被称为DIABLO,是一种新发现的线粒体蛋白,在细胞发生凋亡时与细胞色素c(Cyt c)一同释放入胞浆,通过解除凋亡抑制蛋白(IAPs)对Caspase-3,-7,-9的抑制作用而诱导凋亡。近年来,国内外许多学者研究其在治疗肿瘤方面的应用。而且,由Smac/DIABLO衍生的小分子肽在体外和动物体内实验中已成功地应用于肿瘤的治疗,并取得了较好的疗效。因此,可以预见其在未来的肿瘤治疗中将成为一种新的手段。Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia-2)基因是从滤泡性淋巴瘤细胞中分离出来的一种癌基因,为细胞凋亡或程序性死亡过程的拮抗基因。Bcl-2在多种正常组织如:骨髓、表皮、淋巴组织及各种腺体广泛表达。在多种人体肿瘤中也检测到Bcl-2表达,并与肿瘤的分化、抗药性、预后等有关。本研究采用流式细胞技术通过测定食管鳞状细胞癌组织中Smac及Bcl-2的相对含量,从而探讨二者在食管鳞状细胞癌发展过程中的表达规律及其相关性。
方法:随机收集经病理证实为食管鳞状细胞癌标本蜡块92例。其中男性60例,女性32例;年龄39~77岁,平均年龄55.2岁;食管胸上段12例,中段58例,下段22例。根据国际抗癌联盟(UICC)食管癌TNM分期标准,T111例,T232例,T349例;N062例,N130例。根据随访结果,按生存期分为3个阶段作为研究对象。应用流式细胞术测定标本Smac及Bcl-2的相对含量。对所得数据相应进行(1)在分析Smac和Bcl-2与各生存期组和各病理特征组之间的关系时用x2检验;(2)在分析Smac和Bcl-2两者之间的相关性时,采用了直线相关分析。(3)食管鳞状细胞癌患者术后生存分析应用Kaplan-Meier法,以P<0.05为有统计学意义,分析Smac及Bcl-2食管鳞状细胞癌发展过程中的表达规律及其相关性。
结果:1 Smac和Bcl-2在食管鳞状细胞癌不同生存期组中的表达:Smac在长期生存组中阳性表达率高,在短期生存组中阳性表达率低,在各生存组中的表达有显著性差异(x2=9.123,P=0.01)。Bcl-2在长期生存组中阳性表达率低,在短期生存组中阳性表达率高,在各生存组中的表达有显著性差异(x2=7.854,P=0.02)。2 Smac和Bcl-2在食管鳞状细胞癌不同病理特征组中的表达:Smac在无淋巴结转移组中阳性表达率高,在有淋巴结转移组中表达率低,二者有显著性差异(x2=4.199,P=0.04)。Smac的阳性表达率与肿瘤侵润的深度、性别、年龄及肿瘤位置无关。Bcl-2的阳性表达率随着癌组织的侵润深度的加深而增加,Bcl-2的阳性表达率与癌组织的侵润深度有明显差异(x2=23.815,P<0.001)。Bcl-2在无淋巴结转移患者的癌组织中表达率低,在有淋巴结转移患者的癌组织中表达率高,二者有显著性差异(x2=8.334,P=0.004)。Bcl-2的阳性表达率与性别、年龄及肿瘤位置无关。3 Smac和Bcl-2在食管鳞状细胞癌中表达关系:当Smac高表达时,Bcl-2多呈低表达,Smac低表达时,Bcl-2则多呈高表达,二者呈负相关性,相关系数r=-0.544(P<0.001)。4 Smac呈阳性表达的患者,累计生存率较高,Smac呈阴性表达的患者,累计生存率较低。Bcl-2呈阳性表达的患者,累计生存率较低,Bcl-2呈阴性表达的患者,累计生存率较高。
结论:1癌细胞中Smac阳性表达的食管鳞状细胞癌患者的术后生存期长,累计生存期高;癌细胞中Bcl-2阳性表达的食管鳞状细胞癌患者的生存期较短,累计生存率低。
2.Smac抑制食管癌细胞的淋巴结转移,与癌细胞的侵润深度、性别、年龄及肿瘤位置无关;Bcl-2促进食管癌细胞的外侵及淋巴结转移,与性别、年龄及肿瘤位置无关。
3同一食管鳞状细胞癌组织中Smac与Bcl-2的表达量呈负相关性(r=-0.544,P<0.001)。二者在人体内存在相互拮抗关系。