【摘 要】
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PN17-1是在伊马替尼结构基础上,通过骨架跃迁获得全新母核结构而得到的一类抗肿瘤候选药物,PN17-1是针对c-KIT突变体靶点的新一代酪氨酸激酶抑制剂,主要用于耐药胃肠道间质瘤（GIST）的治疗。前期药理结果显示,PN17-1能够显著抑制GIST1219、Ba/F3-TEL-KIT细胞和c-KIT突变体激酶的活性。目前,PN17-1处于临床前研究开发阶段,本课题主要进行了PN17-1的理化性质
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PN17-1是在伊马替尼结构基础上,通过骨架跃迁获得全新母核结构而得到的一类抗肿瘤候选药物,PN17-1是针对c-KIT突变体靶点的新一代酪氨酸激酶抑制剂,主要用于耐药胃肠道间质瘤（GIST）的治疗。前期药理结果显示,PN17-1能够显著抑制GIST1219、Ba/F3-TEL-KIT细胞和c-KIT突变体激酶的活性。目前,PN17-1处于临床前研究开发阶段,本课题主要进行了PN17-1的理化性质、薄膜衣制剂以及PN17-1的药代动力学、组织分布和部分毒理学研究。本文进行了PN17-1处方前的理化性质、及体外分析方法建立研究,从而确定了PN17-1的分析方法。根据其理化性质、单因素考察结果和正交设计的结果确定了PN17-1的处方,其剂型为薄膜包衣片剂。本文对吡环替尼（PN17-1）原料及薄膜衣片进行质量研究,制定了PN17-1薄膜衣片的质量标准。对吡环替尼（PN17-1）原料及薄膜衣片进行影响因素、加速试验和长期稳定性研究,结果表明PN17-1稳定性良好。本文还进行了PN17-1药代动力学和组织分布研究,通过小鼠口服灌胃给药测得药动学参数,绘制了药时曲线以及组织分布图,结果表明PN17-1在小鼠体内组织分布广泛,尤其是在胃肠中分布较多。本文还进行了PN17-1的生殖毒性和遗传毒性研究,研究结果表明PN17-1无致畸、致突变毒性作用,但是高剂量对肝和肾有轻微毒性,经过恢复期后毒性减弱至消失,安全性良好。
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