目前，很多研究已证实β-内酰胺类抗生素头孢氨苄为寡肽蛋白转运体（PEPT1）的典型底物，能在一定程度上反映出该转运体的活性。因此，头孢氨苄的药动学研究对PEPT底物类药物未来的临床研究和结构优化有很强的借鉴意义。PEPT1转运体受多种外在因素的影响，并且有可能影响其底物药物的药代动力学特征，继而影响药物的药效学。通过查阅以往文献，课题一中我们设计了以下三部分试验：1)研究了头孢氨苄临床药动学的时辰学差异，首次发现了β-内酰胺类抗生素（头孢氨苄）在人体中存在时辰学特征，并与饮食作用有关；2)探索了营养补充剂硫酸锌口服片和头孢氨苄的合理用药方法；3)研究对比钙离子通道拮抗剂氨氯地平对头孢氨苄和头孢呋辛酯生物等效性的不同影响。以上研究结果有利于该类药物临床的合理使用、治疗方法的优化，同时有助于创新药物的研发。课题分为以下三个部分：第一部分头孢氨苄的时辰药动学研究目的：研究头孢氨苄在空服和进食后的人体中是否存在时辰药动学的差异，及这种昼夜节律性变化是否影响药物的疗效。方法：该研究包括两个独立的双周期的随机交叉自身对照试验。空腹试验和餐后试验各有10名受试者参与。两试验中，受试者均在08:00或20:00口服头孢氨苄，洗脱期后进行交叉试验。药动学参数通过t检验比较。结果：餐后试验结果显示服药时间可显著影响头孢氨苄药动学特征，晚间服药与日间服药相比，半衰期延长，峰浓度降低（P <0.05）。而空腹组未发现两服药时间药动学的显著差异。结论：服药时间可能会影响头孢氨苄餐后的药动学参数，而空腹可能会抑制这种节律性差异。第二部分硫酸锌片对头孢氨苄的药动学影响目的：研究硫酸锌对头孢氨苄药动学的影响，探索两种药物联用时合理给药间隔。方法：共12名受试者，将其随机分为四组，进行自身对照四交叉试验，洗脱期为7天，以下为四种用药方案：单独服用头孢氨苄；同时服用头孢氨苄和硫酸锌；服用硫酸锌后3小时口服头孢氨苄；服硫酸锌前3小时口服头孢氨苄。结果：药动学数据显示，同时服用或服用硫酸锌之后3小时服用头孢氨苄，与单独服用头孢氨苄相比，头孢氨苄的Cmax，AUC，T> MIC显著降低。相反，服用头孢氨苄后3小时后再服用锌片，头孢氨苄的药动学不受影响。结论：硫酸锌与头孢氨苄同服可能影响头孢氨苄的临床疗效。为避免锌补充剂对药物的影响，本试验验证后推荐的安全服药间隔为服用头孢氨苄3小时后使用锌补充剂。第三部分氨氯地平对两种头孢类抗生素生物利用度的影响目的：研究氨氯地平对头孢氨苄和头孢呋辛酯的生物利用度的影响。方法：24名受试者按照以下四种试验方案进行随机交叉对照试验，洗脱期为两周：禁食后单独服用头孢氨苄500mg；口服氨氯地平5mg两小时后服用头孢氨苄；单独服用头孢呋辛酯；口服氨氯地平5mg两小时后服用头孢呋辛酯。结果：服用头孢氨苄前口服氨氯地平与单独服用头孢氨苄相比，药物的AUC和Cmax均增加（38%，27%）。头孢呋辛酯两试验组之间，药动学数据未发现显著性差异。结论：氨氯地平可能对β-内酰胺类抗生素的生物利用度有增强作用，如本试验中的头孢氨苄，这种增强作用可能与β-内酰胺类药物的化学结构有关。课题二1.1类新药非洛他赛临床药理学研究目的：建立1.1类抗肿瘤新药非洛他赛在人体血浆、尿液、大鼠组织中药物浓度的液质联用检测方法。方法：此方法学验证的指标包括选择性、灵敏度、标准曲线的线性和定量范围、日内日间准确度和精密度，提取回收率，介质效应，以及样本在不同条件下的稳定性。结果：该方法样品处理过程使用的是液液萃取法。方法学证实其线性相关系数>0.995。最低定量下限为5ng·ml^-1。本方法回收率（>75%），精密度（低、中、高浓度RSD <15%）和准确度（低、中、高RSD <15%）能满足未来试验要求。特异性良好，无介质效应，稳定性好。结论:该方法满足非洛他赛临床前及临床的药代动力学研究中药物检测的需求