人表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤细胞的信号转导途径中扮演着至关重要的角色,其作为癌症治疗方面的一个重要的药物靶标引起了社会关注。近年来抗肿瘤药物研究的热点是EGFR小分子抑制剂,其中最有吸引力的是具有喹唑啉结构的骨架的小分子抑制剂。喹唑啉酮是喹唑啉衍生物,其喹唑啉酮系列衍生物有着较高且广泛的生物活性,尤其是抗肿瘤方面的活性。本论文是以喹唑啉酮为骨架,使用计算机辅助药物设计软件,设计合成了一系列新型的EGFR小分子抑制剂喹唑啉酮类衍生物,并利用核磁共振氢谱检测手段对所有化合物进行了结构表征。并研究这些目标化合物的抗肿瘤增殖活性、EGFR的酪氨酸磷酸化抑制活性等,简述如下:本课题将哌嗪骨架引入到喹唑啉酮结构中,设计并合成了一系列喹唑啉酮哌嗪类EGFR抑制剂（3a-3q）,化合物进行了初步的生物活性筛选,并通过分析筛选结果进行构效关系研究。活性筛选结果表明,合成的17个（3a-3q）新型喹唑啉酮类衍生物均表现出良好的抗肿瘤细胞增殖活性。综合分析所有测试的化合物,3p表现出最优的抗肿瘤细胞增殖活性（抗MCF-7细胞增殖活性IC50=7.41 μM,抗HepG2细胞增殖活性IC50=6.04μM,抗SGC细胞增殖活性IC50=19.78μM,抗A375细胞增殖活性IC50=15.57μM）,其活性远远高于阳性对照五氟尿嘧啶（5-FU）（抗MCF-7细胞增殖活性IC50=30.52 μM,抗HepG2细胞增殖活性IC50=34.61 μM,抗SGC细胞增殖活性IC50=39.27μM,抗A375细胞增殖活性IC50=28.07μM）。进一步研究表明,本化合物通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2和抑制磷酸化EGFR的蛋白表达水平来促使肿瘤细胞的凋亡。分子模拟对接结果显示,小分子抑制剂3p与EGFR活性中心的关键氨基酸残基（Phe699、Lys392和Lys721）之间存在较强的氢键、π-cation和π-π相互作用,这对于EGFR小分子抑制剂喹唑啉酮类衍生物进一步的研究提供了强有力的理论支持。