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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,也是当今世界范围内肿瘤致死的第一病因。随着人类生存环境污染的加剧,人口结构老年化趋势,肺癌的发病率也逐年呈上升的趋势。铬是被广泛确认的环境污染物和职业性呼吸道肿瘤致癌物。职业性暴露是人类接触铬的主要方式。六价铬是铬的主要毒性形式。人体摄入六价铬主要经呼吸道和口腔黏膜,少量六价铬也可经皮肤吸收。由于经呼吸道吸入铬烟、铬尘是职业作业场所的主要接触途径,因此铬引发的肺癌最为常见。国际癌症研究署早于1990年确定铬为“人类致癌物”。微小RNA（microRNAs,miRNAs）是近年来发现的一类长度约18-22个核苷酸分子的小片段非编码RNAs,通过与靶基因mRNA 3’-UTR区域配对,在转录水平调控基因的表达,发挥癌基因或抑癌基因的作用。MiRNA的异常表达与肿瘤的发生发展和转移息息相关。MiR-137在多种肿瘤中呈低表达,在肿瘤中扮演着抑癌基因的角色。MiR-137在肺癌中的表达及其功能已有一些报道,但是它在肺癌肿瘤生长和新的血管形成中的作用还有待深入阐明。我们与常州市疾控中心合作,收集了职业铬暴露人群的血样,基因芯片结果显示多种miRNA在职业铬暴露人群血样中呈现异常表达,而我们发现miR-137在职业铬暴露人群的的血浆中是显著低表达的。因此,我们又通过qRT-PCR的方法对19例铬暴露人群和10例正常人的血液样本进行了进一步的检测,证实了miR-137在铬暴露人群血液中的含量显著低于正常人。MiRNAs实现其发挥功能的主要方式是通过抑制靶基因的表达,从而调控靶基因参与的生物学功能。MiRNAs的靶基因众多,寻找到发挥作用的靶基因对于研究其在肿瘤中的作用至关重要。我们通过生物信息学软件预测发现p70S6K1可能是miR-137的靶基因。p70S6K1在肺癌中过度表达,进而影响下游信号通路HIF-1α和VEGF的表达。我们通过荧光素酶报告基因分析和Western blotting证实了p70S6K1是miR-137直接作用的靶基因,并且它们在血浆中的表达水平与miR-137的水平呈负相关,进一步证实了miR-137及其靶基因p70S6K1在铬诱导的肺癌发生过程中可能发挥的重要作用。为了研究铬诱导肿瘤形成的作用及其机制。我们建立了铬体外转化细胞模型,给予永生化的支气管上皮细胞（BEAS-2B,B2B）低剂量1μM的铬（Na2Cr2O7）六个月,将该细胞命名为铬转化肺上皮细胞（CrT）,同期培养的代数相同的B2B细胞作为对照细胞。通过细胞增殖实验,细胞迁移实验,微管形成实验以及裸鼠体内血管生成实验,我们发现铬转化细胞CrT的增殖、迁移和血管生成能力显著升高。通过qRT-PCR分析发现CrT细胞中miR-137的表达水平显著低于B2B细胞,提示CrT细胞是具有肿瘤特性的细胞,miR-137在铬诱导的肿瘤发生发展中扮演着重要的角色。为了进一步研究miR-137在铬诱导肿瘤形成中的生物学功能,我们构建了稳定表达miR-137的CrT细胞株,逆转了细胞株中原本低表达的miR-137水平,在体外和体内水平研究miR-137对肿瘤形成和新的血管生成的影响。过表达miR-137后,CrT细胞的生长速度减慢,迁移能力减弱,而且miR-137靶基因p70S6K1的表达水平显著下调,并且其下游HIF-1α和VEGF的表达也明显受到抑制。另外,血管生成实验表明过表达miR-137显著抑制了CrT细胞新的血管生成能力。在这些研究的基础上,我们更深入地探索了miR-137对CrT细胞的抑制作用是否通过它的靶基因发挥作用的。我们在过表达miR-137的细胞中转入无3’UTR的p70S6K1 cDNA过表达质粒后,恢复了被miR-137抑制的p70S6K1水平,结果表明,恢复p70S6K1的表达水平后,HIF-1?和VEGF的表达水平增高,细胞的微管和动物体内血管形成能力也加快,接近对照组肿瘤的生长和新的血管形成能力。综上所述,我们认为miR-137参与了铬诱导的支气管上皮细胞癌变过程,同时miR-137通过靶向调节p70S6K1基因及其下游HIF-1α和VEGF信号通路,促进肿瘤新的血管生成进而促进肿瘤形成。这些结果为我们更好地揭示了miR-137在铬诱导的肺癌发生中的作用机制,为铬诱导的肺癌的诊断和治疗提供了一定的理论依据。