目的:以脂溶性药物黄体酮为模型药物,制备黄体酮热熔压敏胶透皮贴剂(黄体酮贴剂),测试贴剂的体外及体内的释药性能,建立质量标准并考察黄体酮贴剂在加速试验和长期稳定性试验条件下的质量稳定性。考察大鼠给药后的药物的体内药动学过程和在各组织的分布,计算贴剂的生物利用度,并对黄体酮药物的经皮吸收机制进行探讨。方法:在处方前研究中,采用高效液相色谱法(HPLC)测定了黄体酮的溶解度和表观油水分配系数;对体外透皮实验的接收介质进行了选择,能够满足漏槽条件;考察了不同促渗剂对黄体酮的促渗作用,筛选出最佳促渗剂。在处方前研究的基础上,选择和脂溶性药物相容性较好的SIS热塑性弹性体为热熔压敏胶基质,以外观性状、黏附性能和水蒸气透过率为判定指标,在单因素考察的基础上,利用正交试验对贴剂的处方进行了优化。以稳态透皮速率为判定指标,对载药量和胶层厚度进行了选择,制备了黄体酮热熔压敏胶透皮贴剂。参照中国药典和欧洲药典方法,建立了贴剂的质量标准。重点一是考察贴剂的制备工艺对黄体酮有关物质的影响;重点二是考察贴剂随时间变化的释放度曲线;重点三是考察贴剂的前处理方法对含量及含量均匀度的影响。依照建立的质量标准初步考察了贴剂的稳定性。以2-巯基苯并噻唑作为阳性对照药物,利用豚鼠的皮肤急性毒性试验、皮肤过敏性试验及家兔的皮肤刺激性试验考察了贴剂的皮肤用药安全性。建立高效液相色谱—串联质谱(LC/MS/MS)方法,对黄体酮贴剂、黄体酮乳膏、胶囊剂和注射剂给药后大鼠血浆中的药物浓度及贴剂经皮给药后各组织中的药物浓度进行测定,计算出贴剂和乳膏的生物利用度,探讨黄体酮经皮给药后的药动学过程和经皮渗透机制。结果:在处方前研究中,测得黄体酮具有pH依赖性,以生理盐水为水相时,黄体酮的表观油水分配系数为4.0,体外透皮实验选择接收介质为30%乙醇+生理盐水,促渗剂为2%的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。黄体酮热熔压敏胶透皮贴剂的处方确定为SIS12g,C5加氢石油树脂16g,环烷油6g,抗氧化剂1010 0.2g,载药量为4%,胶层厚度为300μm。质量标准研究表明,贴剂在制备过程中温度对有关物质的影响有关键作用。含量和含量均匀度测定中,前处理时先用正己烷溶解热熔胶有利于黄体酮从贴剂中的提取。初步稳定性试验表明:黄体酮贴剂的性状、鉴别、检查、含量、含量均匀度均符合《中国药典》(2010年版二部)的要求。贴剂在6个月内质量无明显变化。体外释放度及离体皮肤透皮吸收实验表明:随时间的延长,贴剂中黄体酮的释放度和累计透过量逐渐增加,在30%乙醇介质中24h释放度为88%,24h累计透过量为24%。皮肤用药安全性试验表明,制备的贴剂按照高、中、低三个剂量给药对豚鼠皮肤均未观察到急性皮肤毒性、未观察到致敏反应,单次给药和多次给药对家兔皮肤未观察到刺激性。在体外研究的基础上,以大鼠为动物模型,以LC/MS/MS方法为分析手段,经皮给药后进行体内药动学研究;以黄体酮热熔压敏胶透皮贴剂和黄体酮乳膏为受试制剂,以黄体酮胶囊和黄体酮注射液为参比制剂,考察两种经皮给药制剂的生物利用度;对黄体酮在各组织中的分布做了初步的考察。结论:制备的黄体酮热熔压敏胶透皮贴剂性质稳定,体外释药性能显示渗透效果良好,可以用于激素补充治疗。相对于口服制剂的生物利用度为301.1%,相对于肌肉注射液的生物利用度为40.9%。