视黄醇X受体α(retinoid X receptor alpha,RXRα)是核受体超家族成员之一,属于配体依赖性的转录因子。RXRα在体内具有多种生物学功能,参与调节细胞的生长、分化、凋亡、代谢及多种生理病理学过程。RXRα的表达、定位或功能异常与人体的许多肿瘤及其他疾病相关,而RXRα的小分子配体能够通过调控RXRα的功能治疗疾病。因此,RXRα是药物开发的一个重要靶点。胞质分裂是细胞周期的最后完成阶段,是有丝分裂时染色体分离后子细胞的物理分离过程。胞质分裂异常可以导致细胞的基因组不稳定而引起细胞死亡或发生癌变。胞质分裂时子细胞之间形成细胞间桥(intercellulαrbridge)结构,有研究表明,许多参与调控或执行分裂功能的蛋白定位在该结构上发挥功能,以完成胞质分裂过程,但具体的分裂及其调控机制尚不清楚。本实验室近期研究揭示了 RXRα在胞质分裂过程中一种全新的关键调控机制。RXRα在有丝分裂过程中被周期蛋白依赖性激酶Cdkl磷酸化,磷酸化的RXRα在细胞间桥上通过与细胞有丝分裂和胞质分裂的主要调控蛋白PLK1相互作用,来调节子细胞的切断过程。之后我们发现多种肿瘤细胞中RXRα在有丝分裂期被过度磷酸化,因此推测磷酸化的RXRα是通过本实验室新发现的途径起作用以促进肿瘤细胞增殖。因此,我们建立了细胞分子药物体外筛选模型,筛选结合RXRα并抑制其与PLK1相互作用的化合物,目的是得到一种新的RXRα调控分子以抑制RXRα介导的胞质分裂和肿瘤细胞的增殖。从一系列RXRα的配体及其衍生物中,我们筛选出化合物XS060。实验表明XS060能够与RXRα以微摩尔亲和力结合,并且抑制RXRα与PLKI相互作用,影响PLKI在细胞间桥上的准确定位,阻碍胞质分裂过程,造成细胞M期周期阻滞,并能够特异性地诱导多种肿瘤细胞发生凋亡。我们进一步对XS060进行结构优化,合成了一系列衍生物。通过生物活性检测,筛选出一个衍生物,具有比XS060更好的M期周期阻滞活性和抑制RXRα/PLK1相互作用的活性。本课题筛选出的XS060及其衍生物具有开发成新型靶向抗肿瘤药的潜力,也可作为一种重要的分子工具,有助进一步研究RXR在胞质分裂调控中的作用。