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纳米递药系统可以控制药物的释放,从而将适量的药物有效地递送到疾病部位,极大地提高了药物的稳定性和生物利用度。在疾病治疗中,纳米递药系统自身的毒副作用在很大程度上被降低后,会显著提高药物对疾病的治疗效果。因此,纳米递药系统由于其独特的优势成为临床上治疗疾病的新策略。如今,癌症引发的死亡人数已经占据全球死亡人数的13%,已被公认为世界上最具有挑战性和破坏性的疾病之一。对于女性来说,乳腺癌仍然是最多发的恶性肿瘤。通常,大多数乳腺癌患者在就诊时,乳腺癌细胞就已经发生转移,特别是乳腺癌细胞骨转移引起的骨骼肌肉组织持续丢失,会引起持续的疼痛、病理性骨折和关节活动受限等症状。乳腺癌晚期患者通常会丧失自理能力,生活质量差且死亡率高。俨然,临床上迫切需要找到一种安全有效的方法来治疗乳腺癌。因此,本文成功构建了基于合成高分子聚合物或天然高分子聚合物的纳米递药系统来治疗乳腺癌。本论文主要从以下两个方面来进行研究:1.载化疗药的ROS反应型聚合物纳米粒子在乳腺癌治疗中的应用在此部分工作中,合成了一种具有活性氧响应（reactive oxygen response,ROS）活性的高分子聚合物:聚（香草醇-草酸乙酯）（poly（vanillyl alcohol-co-oxalate）,PVAX）,随后用PVAX作为药物递送载体来负载抗肿瘤药物姜黄素（curcumin,CUR）,通过溶剂挥发法制备了基于PVAX的负载CUR的纳米粒子（PVAX-NPs）。同时,用聚乳酸-羟基乙酸（poly lactic-co-glycolic acid,PLGA）共聚物作为对照的药物递送载体来负载CUR得到PLGA-NPs。分别对纳米粒子的水合粒径、表面电荷、表面形貌以及包封率等理化特征进行表征,所得的PVAX-NPs具有均一的粒径（约242 nm）和稳定的表面负电荷（约-17.3 mV）,这使得该纳米粒子可以有效被细胞吞噬,化疗药物可以在MCF 7肿瘤细胞内部发挥抗癌作用。此外,我富含过氧化氢（H2O2）的环境中,模拟PVAX-NPs的药物释放能力,结果表明PVAX-NPs可以与H2O2反应并加速药物的释放。更为重要的是,体内外实验验证了该ROS响应性纳米粒子具有较强的抗癌活性和促进细胞凋亡能力。与PLGA-NPs相比,PVAX-NPs对乳腺癌细胞表现出更强的抗乳腺癌细胞增殖的能力。综上所述,这种基于PVAX载体的具有ROS响应型纳米递药系统可以有效抑制乳腺癌细胞的增殖。2.载化疗药的透明质酸功能化丝素蛋白纳米粒子在乳腺癌靶向联合化疗中的应用在此部分工作中,从天然家蚕茧中提取了天然丝素蛋白（silk fibroin,SF）作为药物递送载体,以两种药物姜黄素（curcumin,CUR）和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）作为抗肿瘤药物,用去溶剂法制备出透明质酸（hyaluronic acid,HA）修饰的基于再生丝素蛋白（regenerated silk fibroin,RSF）的载药纳米粒子,用羧甲基纤维素（carboxymethyl cellulose,CUL）修饰的载药纳米粒子作为其对照。表征了各种纳米粒子（HA-NPs和CUL-NPs）的水合粒径、表面电荷、表面形貌以及包封率等理化特征。最重要的是,模拟了HA-NPs在不同pH,不同浓度的活性氧（ROS）、谷胱甘肽（glutathione,GSH）、透明质酸酶（hyaluronidase,HAase）中的多重响应性释放情况,结果表明HA-NPs可以与体内多重响应性环境反应并加速药物的释放。细胞实验中,HA-NPs与4 T1细胞共培养48 h后,HA-CUR/5-FU-NPs（1:4）的联合指数（combination index,CI）小于0.06,表明CUR和5-FU具有很强的协同作用,且表现出更强的抑制4 T1细胞增殖和诱导癌细胞凋亡的能力。体内抗乳腺癌实验结果清楚地表明,HA-NPs比CUL-NPs具有更高的抗乳腺癌活性。而且,双药联合治疗的抗癌效果较好。因此,基于丝素蛋白载体的具有pH/ROS/GSH/HAase多重响应型的纳米递药系统可以有效抑制乳腺癌细胞的增殖和转移。综上所述,本论文中两个部分密切相关又各有不同,项目中使用的纳米载体从合成高分子PVAX转变为天然高分子丝素蛋白,乳腺肿瘤微环境环境响应类型从ROS响应型递进为pH/ROS/GSH/HAase多重响应型,纳米粒子递送方式也从被动靶向转变为主动靶向。体内外实验均证明本研究使用的基于合成高分子或天然高分子为载体的纳米递药系统对乳腺肿瘤微环境有良好的刺激响应性,可实现药物的可控释放,并且能有效抑制乳腺肿瘤细胞的增殖和转移,在乳腺癌化疗中具备广阔的应用前景。