【摘 要】
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细胞分化的本质是转录组的更迭,关闭早幼期细胞特异性基因（上游基因）,开启表达更成熟阶段特异性基因（下游基因）。表观遗传在这一过程中发挥重要调控作用。多梳抑制复合物2（Polycomb Repressive Complex 2,PRC2）是H3K27甲基化酶,包括Ezh2、Eed和Suz12三个核心蛋白。H3K27me3标记的基因处于表达受抑或者蓄势（同时带H3K4me3标记）状态。PRC2在胚胎干
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细胞分化的本质是转录组的更迭,关闭早幼期细胞特异性基因（上游基因）,开启表达更成熟阶段特异性基因（下游基因）。表观遗传在这一过程中发挥重要调控作用。多梳抑制复合物2（Polycomb Repressive Complex 2,PRC2）是H3K27甲基化酶,包括Ezh2、Eed和Suz12三个核心蛋白。H3K27me3标记的基因处于表达受抑或者蓄势（同时带H3K4me3标记）状态。PRC2在胚胎干细胞及体干细胞分化过程中均发挥重要调控作用,抑制下游或者上游基因的表达。体细胞分化成熟过程也受PRC2调控,抑制下游基因的表达,防止细胞过早地加入终末分化。然而,细胞分化过程中早幼期细胞特异性基因的关闭机制尚不明确。本论文研究以小鼠红细胞分化为模型,探究PRC2在体细胞分化过程中的调控作用,并提出如下科学假说:在红细胞分化过程中PRC2一方面参与关闭上游基因的表达维持细胞分化的正常进程,另一方面抑制下游基因表达防止细胞在未完全成熟状态下进入终末分化。Ezh2是PRC2的主要催化亚基,本论文研究选择敲除Ezh2基因构建血液细胞特异性的PRC2失活小鼠(Ezh2fl/fl/VavCre,KO小鼠,Mutant)。KO幼鼠与同窝野生型小鼠(Ezh2fl/fl/VavWT,WT小鼠,WT)相比,脚趾苍白,脾脏、骨髓颜色均较浅,红细胞计数显著下降,呈现贫血表型,提示PRC2失活可能诱发了红细胞发育缺陷。流式分析发现KO小鼠骨髓的红系分化出现异常,R2细胞（Cd71+Ter119-）占比显著增多,R3（Cd71+Ter119+）及更成熟的R4(Cd71+Ter119med)、R5（Cd71+Ter119-）细胞的占比显著减少。比较KO及WT小鼠不同阶段红系前体细胞的增殖及凋亡,发现KO小鼠R2和R3细胞的增殖均显著下降,且R3细胞增殖下降的幅度显著大于R2细胞。Ezh2敲除对R2、R3这两群发育上密切相联的细胞在细胞增殖方面的巨大差异影响提示R2向R3成熟过程可能是PRC2发挥调控作用的一个关键节点,并把R2、R3之间的过渡类型细胞,Cd71+Ter119med细胞,定义为R2-3。Ezh2敲除对R2-3细胞增殖的影响与R3细胞相当。Ezh2敲除也引起红系前体细胞凋亡增加,且R3细胞的凋亡增幅显著大于R2细胞。其中,Ezh2 KO引起R2-3阶段细胞凋亡增加最为显著。Ezh2敲除对R2、R3细胞增殖、凋亡的差异性影响均可能导致KO小鼠中R2与R3细胞比例的上升。红细胞正常分化过程中R3阶段开始高表达自噬相关基因,这与自噬在红细胞成熟中的作用相符。然而KO小鼠中R2-3细胞即高表达自噬相关基因,提示KO细胞中下游基因被提前激活。我们鉴定到122个基因,具有如下特性:1)在WT R2向R3分化中表达下调;2)KO R3 vs WT R3中上调;3)在WT R3细胞中为3m H3K27标记。文献调研发现其中包含已知的与红系分化调控相关的基因,其过表达与红细胞分化阻滞相关,如Gata2、Ccnd2等。因此,它们可能是一类受PRC2调控的红细胞分化过程的中关键调控基因。这些基因必须在R3细胞中关闭,Ezh2敲除致使这些基因未能被正常关闭。为验证该假说,本论文进行了挽救实验验证。我们发现sh RNA敲低Gata2基因可以部分挽救Ezh2敲除引起的红细胞分化缺陷,证明KO细胞未能在R2向R3成熟的过程中关闭Gata2基因是导致红细胞分化缺陷的一个原因。综上所述,我们发现:在红细胞分化过程中PRC2发挥着核心调控作用,一方面参与关闭上游基因的表达,如Gata2等基因,维持细胞分化的正常进程;另一方面抑制下游基因的提前表达,如自噬相关基因。自噬相关基因的提前表达可能与细胞增殖、凋亡的缺陷相关。PRC2如何精确调控这些基因的阶段性表达以及Ezh2敲除引起这些基因表达的紊乱又如何导致红细胞分化缺陷在本论文研究中尚未被完全阐明,有待进一步研究。多细胞生物中不同组织细胞的特化以及干细胞逐步分化最终产生功能细胞均为异常复杂的过程,受到精密的调控。充分了解这些复杂生物学过程中的分子事件及其调控机制具有重要的理论意义。本课题研究揭示了PRC2在红细胞分化调控中的核心作用,同时对上下游基因发挥抑制作用,确保基因的时序性表达,使得细胞得以正常分化。充分了解表观遗传在细胞分化过程的调控机制在制定、优化体外诱导分化策略中具有一定的指导意义,如可以通过调控表观遗传改变细胞分化的进程。同时,EZH2基因的突变与多种疾病的发生发展相关,充分了解EZH2在细胞正常生理过程中的调控作用是了解突变致病机理的重要基础。
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