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二氧化钛(TiO2)纳米粒具有良好的生物相容性,高度的化学稳定性和独特的光催化活性,近年来在抗肿瘤药物和肿瘤诊断试剂的有效转运方面引起了广泛的关注。然而,当TiO2纳米粒应用于药物转运体系时,面临水分散性差和表面官能团少等问题,导致TiO2纳米粒装载和递送药物的效率降低。此外,由于载体与药物的连接方式(共价结合和非共价结合)会直接影响到抗肿瘤活性,TiO2纳米粒作为一种新型的药物载体,其与抗肿瘤药物连接方式对抗肿瘤活性影响的研究就显得极其重要。在本论文中,我们制备出高度水分散的TiO2纳米粒(TiO2-TETT)以及通过共价或非共价方式装载有阿霉素(DOX)的两个不同配方(分别为TiO2-DOX和TiO2/DOX),然后研究了这两种载药模式对DOX体外抗肿瘤活性的影响。主要研究内容及结果如下:
(1)TiO2-TETT、TiO2-DOX和TiO2/DOX的制备及表征。首先,制备出油酸包覆的疏水性TiO2纳米粒(TiO2-OA),并通过配体交换反应得到亲水性TiO2-TETT,然后分别通过酰胺键和静电作用将DOX装载到TiO2-TETT上制备出TiO2-DOX和TiO2/DOX。TiO2纳米粒采用透射电子显微镜(TEM)、动态光散射(DLS)、X射线衍射(XRD)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、热失重分析(TGA)、元素分析(EA)和X射线光电子能谱(XPS)等进行了表征,并应用紫外-可见分光光度法对TiO2-TETT在水溶液中的稳定性进行了研究。结果表明,TiO2-OA、TiO2-TETT、TiO2-DOX和TiO2/DOX被成功制备,且DOX的装载量约为9.0 wt%,TiO2-TETT、TiO2-DOX和TiO2/DOX都能在水中很好地分散,TiO2-TETT在水溶液中稳定性良好。
(2)载药模式对DOX体外抗肿瘤活性影响的研究。在C6胶质瘤细胞中,采用MTT法和光学显微镜、流式细胞术、激光共聚焦显微镜分别比较了两种载药模式对体外细胞毒性、细胞摄入和细胞内分布的影响。研究结果表明,与DOX相比,TiO2/DOX对C6细胞展示出了更强的细胞毒性,而TiO2-DOX导致了减弱的细胞毒性:DOX非共价结合到TiO2-TETT上可以增强药物的细胞摄入量;TiO2/DOX中的DOX主要分布在细胞核中,而TiO2-DOX主要分布在细胞质中。本课题表明基于TiO2纳米粒的DOX转运体系的体外抗肿瘤活性与DOX的装载模式密切相关,本课题的研究结果为将来TiO2纳米粒在药物转运体系的应用提供了重要的信息。