药物粉体在医药领域具有广泛的应用。将固体药物微粒化之后,将直接影响药物的剂型,从而可丰富这些药物的给药途径。由于不同的给药途径对药物微粒粒径及其分布等性质有其特殊的要求,因此药物微粒化技术十分重要。强化混合超临界流体辅助雾化法(SAA-HCM)是一种利用超临界流体对溶液的辅助雾化作用制备超细微粒的绿色技术,并且采用水力空化现象强化超临界二氧化碳(SC-CO2)与溶液的混合,具有操作过程温和、微粒形貌和粒径可控性强等优点。鉴于SAA-HCM技术发展时间较短,将其拓展用于制备亚微米和纳米微粒,以及负载具有较高药用价值蛋白质的复合微粒非常必要。本文验证了 SAA-HCM技术获得亚微/纳米药物微粒的可行性,制备了适于肺部吸入式给药的甲状旁腺激素干粉吸入剂(DPI),并针对其DPI方面的性质进行了质量评价,为临床应用提供了基础数据。首先以亲水性药用聚合物材料壳寡糖(CSO)为对象,选取不同直径大小的喷嘴,探究了 SAA-HCM装置中喷嘴直径与微粒粒径的关系。在此基础上选用阿奇霉素和10-羟基喜树碱(HCPT)为模型药物,制备了不同尺寸的超细微粒。结果表明,在一定范围内微粒粒径与喷嘴直径有关,随喷嘴直径的减小而减小,但喷嘴直径小于0.2mm时微粒粒径变化不大。采用直径0.2mm喷嘴,成功制备了阿奇霉素的亚微米级超细微粒,同时制备出平均粒径为196nm的HCPT纳米微粒,验证了该技术制备亚微/纳米微粒的可行性。其次选用直径1 mm喷嘴,以甲状旁腺激素(PTH(1-34))为药用蛋白,CSO为载体,利用SAA-HCM过程制备PTH(1-34)/CSO复合微粒,考察了过程参数对复合微粒形貌和粒径的影响,并对其进行表征。所得复合微粒界面清晰、球形度高、分散性好。沉淀器温度和投料比对微粒形貌有显著的影响,PTH(1-34)比例的增加会加剧复合微粒表面的褶皱。混合器压力、气液流量比和溶液浓度对微粒的粒径及其分布有较大的影响,通过调节这些参数可使复合微粒粒径分布在1～5 μm。经过SAA-HCM处理后复合微粒中PTH(1-34)没有发生降解,在液态下二级结构中螺旋结构部分转变为折叠结构。复合微粒与原料一致均呈现出无定形态,且热稳定性保持良好。PTH(1-34)/CSO复合微粒的载药效率最高可达92.8%。最后根据干粉制剂的特点考察了 PTH(1-34)/CSO粉体的引湿性、密度、休止角等理化性质,并研究了其空气动力学性能。结果表明PTH(1-34)/CSO粉体有引湿性,在空气中易聚集,导致粉体流动性一般,密度测定显示粉体较轻,有利于粉体的雾化,溶解性实验表明PTH(1-34)/CSO剂型粉体溶解性良好。三种配方的PTH(1-34)/CSO粉体空气动力学直径为1.73 μm、2.11 μm、2.61 μm,最大排空率和有效部位沉积率分别可达90.86%、63.51%,符合药典要求,为其以干粉吸入剂形式应用于肺部给药奠定了基础。与其他超临界流体技术相比,SAA-HCM技术能够应用于水体系中制备形貌和粒径可控的药物超细微粒,避免了使用有机溶剂,操作条件有利于药物特别是蛋白质药物结构和活性的保持,可应用于多种给药途径,特别是在肺部给药的DPI制剂领域具有良好的应用前景。