DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt3b是负责基因组起始性DNA甲基化的旁系同源蛋白,在表观遗传调控中起着重要的作用。虽然它们具有较高的同源性(相似度大于70％),但是体内功能并不相同。在小鼠中,敲除Dnmt3b是胚胎致死的,并且可以观察到小鼠全基因组的低甲基化,尤其是在包括了基因组中大部分甲基化的DNA的各种重复序列上；而Dnmt3a的基因敲除小鼠出生后大约四周死亡,但是并没有明显的全基因组DNA低甲基化现象。　　 我们的研究表明,Dnmt3a和Dnmt3b起源于脊椎动物产生时期附近的一次基因倍增事件。通过测定斑马鱼、蜥蜴、鸡、小鼠、人中的Dnmt3a和Dnmt3b的酶活性,我们发现哺乳动物Dnmt3b对染色体DNA的甲基化能力显著地高于Dnmt3a以及非哺乳动物的Dnmt3b。在后续的序列比对和氨基酸突变实验中,我们发现一个仅在哺乳动物Dnmt3b中存在的单一氨基酸替换1662N决定了其具有较高的甲基化染色体DNA的能力。进一步对机制的研究表明,这个氨基酸替换可以显著地增强Dnmt3b结合核小体DNA的能力,从而提高甲基化染色体DNA的能力。　　 此外,我们还发现该氨基酸替换对于Dnmt3b甲基化哺乳动物基因组中的重复序列具有重要的作用,而有趣的是,进化过程中这些重复序列占基因组的比例恰好是在哺乳动物中大大提高。与此相一致,我们发现在哺乳动物产生的过程中,Dnmt3b的进化速率显著地高于Dnmt3a。这些结果提示,哺乳动物Dnmt3b中的1662N氨基酸替换提高了它对染色体DNA的甲基化能力,使之更好地适应了哺乳动物中的表观遗传调控系统。