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目的 本研究分别在细胞和分子水平上建立药物筛选模型，用于天然小分子化合物降糖活性的筛选，进而在动物模型上证实其抗糖尿病药理活性，以期待发现具有新作用机制或新结构类型的抗糖尿病药物。 方法 （1）选择3T3-L1前脂肪细胞株，在细胞水平上建立脂肪细胞的葡萄糖消耗模型，考察化合物对脂肪细胞葡萄糖消耗的影响，初筛与胰岛素活性相似的小分子化合物。（2）基于报告基因检测技术和过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）信号通路，建立PPARγ信号通路的筛选模型，并应用于初筛具有胰岛素增敏活性的小分子化合物。（3）制备实验性糖尿病小鼠和大鼠模型，考察初筛“命中”化合物在动物体内的降糖活性 结果 （1）胰岛素能促进体外分化成熟的脂肪细胞对葡萄糖的消耗，且呈现良好的剂量依赖关系。筛选出41个化合物有不同程度的促进脂肪细胞葡萄糖消耗的作用。（2）马来酸罗格列酮对293T细胞无增殖作用。在稳定转染pTAL／PPRE-Luc和PPARγ质粒的293T细胞中，荧光素酶（Luc）的表达受马来酸罗格列酮诱导，诱导倍数可达4倍以上，并呈现良好的剂量依赖关系，且具有相对特异性和良好的稳定性。化合物筛选发现60、144和HJ-12号化合物对Luc的诱导表达作用较强，诱导表达率可达2倍；196、203和QB-3号化合物诱导表达作用较弱，诱导表达率约1.5倍。（3）四氧嘧啶（ALX）以80mg·Kg-1剂量造模时，糖尿病小鼠模型形成率高，且死亡率低。253号化合物以100mg／kg剂量，连续给药7d，可显著降低ALX致糖尿病小鼠的血糖值，而60，144，211号化合物在本试验中没有显示降糖活性。（4）采用腹腔注射小剂量链脲菌素（STZ）并加喂高糖高脂饲料，成功制备出非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）大鼠模型。211号化合物以100mg／kg剂量，连续灌胃3周，可明显降低NIDDM大鼠的血糖，血清胰岛素及甘油三酯水平，但对血清胆固醇没有明显降低。（5）在剂量为50mg／kg时，60号化合物对正常小鼠的血糖值有明显降低作用；60和253号化合物对荷糖小鼠的血糖值也有明显降低作用。 结论：（1）脂肪细胞葡萄糖消耗模型具有成本低、所需样品量少、筛选效率高等特点，但模型的稳定性和特异性存在一定缺陷。基于PPARγ信号通路的初筛模型，具有靶点单一、机制明确等特点，模型具有较好的特异性和稳定性。ALX诱导的小鼠糖尿病模型形成率可达80％，死亡率低，模型稳定性较好。低剂量STZ加喂高糖高脂饲料制备的糖尿病大鼠具有典型的NIDDM特征。（2）对200个化合物进行初筛，得到41个化合物具有不同程度的促进脂肪细胞葡萄糖消耗的作用，其中6个化合物具有PPARγ激动活性。（3）在糖尿病小鼠和大鼠