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目的: 本课题拟在考察灯盏乙素对药物性及免疫性肝损伤小鼠的影响,并通过病理形态学和生化功能的改变探讨其作用机制,为灯盏花提取物治疗肝脏疾病提供实验依据,并为开发灯盏乙素治疗肝脏疾病提供初步的实验基础。 方法: 建立异烟肼和利福平(RFP+INH)、扑热息痛(APAP)致小鼠药物性肝损伤模型以及刀豆蛋白A(ConA)、脂多糖加卡介苗(LPS+BCG)、脂多糖(LPS)致小鼠免疫性肝损伤模型。计算小鼠肝脏、脾脏、胸腺等脏器指数,测定血清中ALT、AST及肝组织匀浆中SOD、MDA、GSH-Px、CAT、XOD、NO、NOS等生化指标,进行肝组织病理形态学检查,并观察灯盏乙素对APAP、LPS致小鼠死亡率的影响。 结果: 灯盏乙素低、中、高3个剂量组均能不同程度降低RFP+INH致肝损伤小鼠的肝指数、血清ALT和AST水平、肝组织匀浆中MDA和NO含量,并能显著提高肝组织匀浆中SOD、GSH-Px活性。灯盏乙素对APAP致肝损伤小鼠的肝指数和血清ALT升高没有影响,加大灯盏乙素的剂量反而促进模型组小鼠的死亡,并随着剂量的增大而呈增长趋势。 灯盏乙素低、中、高3个剂量组均能不同程度降低 ConA致肝损伤小鼠的肝、脾、胸腺指数。灯盏乙素中剂量组能显著降低血清中ALT的活性,灯盏乙素低、中、高3个剂量组均能显著升高 ConA致肝损伤小鼠肝组织的SOD活性,并能显著降低模型组肝组织匀浆中MDA和NO的含量。病理组织形态学观察显示,灯盏乙素剂量组能显著减轻 ConA致肝损伤小鼠肝细胞的损伤。 同时,灯盏乙素低、中、高3个剂量组均能显著抑制LPS+BCG所致肝损伤小鼠肝、脾指数的增大,但对胸腺指数基本没有影响。灯盏乙素低、中、高3个剂量组均能显著降低LPS+BCG致肝损伤小鼠血清中ALT水平,且效果与联苯双酯组相似。灯盏乙素各个剂量组能不同程度提高模型组小鼠肝组织匀浆中CAT、SOD、GSH-Px的活性以及降低模型组小鼠肝组织匀浆中XOD、MDA、NO的含量。对一氧化氮合酶各分型分析表明,灯盏乙素能显著降低iNOS的表达,对cNOS的表达基本没有影响。病理组织形态学观察显示,灯盏乙素各个剂量组均能显著减轻模型组小鼠肝细胞的损伤。 LPS致小鼠死亡率实验表明,灯盏乙素各个剂量组非但不能降低LPS致小鼠的死亡率,反而有加重 LPS致小鼠死亡率的趋势。进一步研究显示,灯盏乙素虽然能降低LPS致肝损伤小鼠的胸腺指数,但对模型组小鼠的脾、肾指数没有影响,反而能升高模型组小鼠的肝脏指数及血清中ALT、Cr和BUN的水平。 结论: 灯盏乙素对异烟肼和利福平两药合用引起的药物性肝损伤以及刀豆蛋白 A、脂多糖加卡介苗引起的免疫性肝损伤均具有保护作用,可能与其提高免疫功能,抗脂质过氧化,增强机体对自由基的清除能力及调节体内 NO水平等有关。但灯盏乙素对扑热息痛和脂多糖引起的肝损伤没有保护作用,反而有加重肝损伤的趋势,提示我们临床使用灯盏乙素治疗心血管疾病期间,病人若不幸得了细菌感染,此时灯盏乙素的不当使用可能会加重内毒素所致的肝损伤,或者病人由于各种病因引发发热,若使用扑热息痛退热时,需要注意灯盏乙素的用量。