本论文主要工作为抗凝血肝素药物磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium)的全合成研究。肝素类化合物,作为天然的抗凝血多糖应用于临床已经有七十多年的历史,主要用于治疗心血管疾病和抗血栓,其在体内体外都有较好的抗凝血作用,是世界上使用最广泛的一类抗凝血药物。普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)是传统的肝素类药物,主要提取于动物体内,由于来源多样、分子大小和结构各异,质量较难监控,且有微生物、致病菌污染的风险,导致在使用过程中存在安全问题。传统的肝素产品由于作用靶点较多,临床上有血小板减少和出血的副作用,因此人们为了寻求更安全有效,副作用少的抗凝药,开发了化学合成类的肝素药物,其中最著名的代表就是磺达肝癸钠(Fondaparinux sodium),又称磺达肝素,它是首个也是目前唯一的人工合成的肝素类寡糖抗凝血药(2001年上市,商品名为安卓,ARIXTRA)。磺达肝癸钠和传统肝素药品相比具有众多优势,比如1)完全化学合成,质量标准可控制,单一的化学实体成分,无病菌污染风险;2)高度的靶点选择性,它是Xa凝血因子选择性抑制剂,基本上不会导致血小板减少和出血的副作用;3)更长的半衰期(17个小时以上)以及更高的生物利用度。总之,作为肝素类抗凝血药的顶级产品,由于其优异的治疗效果和较强的市场潜力,磺达肝癸钠长期受到药物化学家和合成化学家们的关注。关于磺达肝癸钠的全合成研究国内外近三十年来已有众多报道,其结构复杂,合成步骤较多,具有较强挑战性。全保护五糖是磺达肝癸钠的重要前体,是整个分子的骨架,从它出发到终产物的化学修饰已被许多文献专利报道,形成了较成熟的方法,且操作基本一致,是形式合成路线。于是,所有合成工作的重心都是如何将五个单糖砌块高效拼接成正确构型的全保护五糖,确保每个单元以特定的糖苷键相连,这也是本论文重点研究的地方。本论文工作主要分两个部分:1)A、B、C、D、E共五个单糖砌块的模块化合成;2)糖苷化反应的探索,最终将五个砌块以特定的糖苷键连接,得到正确构型的全保护五糖。总体上,我们采用了[3+2]的汇聚式合成策略制备了全保护五糖,即将AB二糖和CDE三糖通过糖苷化偶联。具体来说,我们分别以AB二糖受体、CDE三糖供体的合成展开讨论,其中难点是如何高效构建C和D两个单糖之间的β-糖苷键,这也花费了我们的大量精力,为此主要尝试了:1)糖醛酸形式的D片段和C片段的反应;2)硫苷糖供体以及衍生为三氯乙酰亚胺酯参与的反应;3)包括硫脲共催化剂,2-吡啶甲酰(Pico)定位基在内的氢键诱导的方法;4)基于邻基参与效应的糖苷化偶联,最终借助经典的邻基参与效应高效合成了β-构型的CD二糖,以此为基础进行官能团的衍生,和E单糖供体对接得到CDE三糖,最后和AB二糖相连,成功制得全保护五糖,并进一步水解得到文献报道过的五糖中间体,最终实现了磺达肝癸钠的形式全合成。总的来说,我们以商业可得的D-二丙酮葡萄糖和氨基葡萄糖盐酸盐为起始原料,包括砌块制备和多糖合成,所有反应步骤累计50步,最长线性步骤19步(以D片段计算),总收率约1.3%。不仅如此,为了改善第一代合成中的一些缺陷,在之前工作的基础上,我们在后期开展了二代合成的研究,总体还是沿用之前[3+2]的汇聚式策略,具体来说:1)基于1,6-内醚结构的中间体,实现了C和E两个砌块的快速发散式合成,比较显著地优化了E单糖砌块的制备;2)改变了制备CDE三糖的对接顺序,优先组装好糖醛酸结构,将高度官能团化的D片段先和E片段对接,得到DE二糖后再去尝试和1,6-内醚形式的C片段偶联。在这个过程中,我们参照了David Y.Gin等人发展的脱水糖苷化方法,更简洁地合成了DE二糖。在构建C,D两个单糖之间的β-糖苷键的探索中,我们尝试了多种供体和活化条件,最终发现只有在大位阻的路易斯酸,三(五氟苯基)硼烷作活化试剂,三氯亚胺酯作供体的反应里,目标构型的CDE三糖比例大于异构体。并且经进一步修饰,我们得到了和首代合成一样的中间体,总之,我们通过二代合成的研究,包括单糖和多糖制备,我们把反应步骤累计缩短了6步,进一步优化了磺达肝癸钠的合成方案,明显提升了其工艺价值。