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乳腺癌是女性最高发的癌症类型。GATA转录因子家族成员在发育和癌症中都起着重要作用。典型的GATA转录因子家族成员GATA1-6参与诱导胚胎干细胞的分化和调节肿瘤干细胞功能。转录抑制因子GATA结合蛋白1(TRPS1)是非典型的GATA转录因子家族成员,TRPS1能够抑制软骨细胞促分化过程,暗示TRPS1在肿瘤干细胞中发挥重要作用,然而TRPS1是如何调控肿瘤细胞干性维持和肿瘤发生起始过程还不清楚。肿瘤干细胞在癌症中广泛分布并在癌症发生发展过程中发挥重要作用。SOX转录因子家族成员SOX2是肿瘤干细胞干性维持和肿瘤发生的关键调控因子。SOX2在乳腺癌的发生、增殖、转移、复发等过程中均发生重要作用,然而SOX2基因表达被如何调控尚未被揭示。TRPS1是非典型的GATA转录因子家族成员,通常作为转录抑制因子调控靶基因的表达。本论文研究利用生物信息学分析,发现TRPS1为潜在的调控SOX2表达的因子,进一步通过染色质免疫共沉淀和荧光素酶报告实验等结果证实TRPS1能够直接结合在SOX2的启动子区域并且抑制启动子区域的转录活性。在体外细胞水平的实验中,通过体外反映细胞干性的经典实验模型微球体实验,发现TRPS1通过抑制SOX2表达抑制乳腺癌细胞成球能力。通过调控TRPS1表达结合流式细胞仪分析CD44~+/CD24~-乳腺癌干性特征细胞群所占肿瘤细胞的比例,进一步证明TRPS1抑制乳腺癌细胞的干性维持。结合细胞极限稀释裸鼠体内成瘤实验,证实TRPS1沉默的乳腺癌细胞系成瘤能力显著上调,从而揭示TRPS1通过抑制SOX2的表达抑制乳腺癌细胞的干性维持和乳腺肿瘤的发生的作用与机制。综上所述,本论文研究综合利用生物信息学、生物化学、分子生物学实验手段验证,结合体内外肿瘤细胞干性行为学研究,阐明TRPS1作为转录抑制子抑制SOX2表达从而调控乳腺癌细胞干性和乳腺肿瘤发生的作用和机制。本论文研究结果对揭示SOX2表达调控机制和肿瘤干细胞机制有重要的科学意义,还进一步完善了乳腺癌转录调控网络为发现乳腺癌诊疗新靶点奠定理论基础有潜在的临床意义。