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慢性炎症与结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)密切相关,慢性炎症通过调控癌症干细胞在结直肠癌的起始和恶性进展中起关键作用。然而,其潜在的分子和细胞机制仍然有很多并不清楚。肿瘤干细胞(Cancer Stem Cells,CSCs)是存在于肿瘤当中的一小群能无限增殖、自我更新和分化,且具有高致瘤、侵袭和耐药等特征的干细胞样细胞亚群。传统的治疗癌症的方法主要针对大部分癌细胞而不影响可引起临床复发的耐药的肿瘤干细胞。特异性靶向肿瘤干细胞的新型治疗方法对于根除肿瘤的复发,耐受具有重要意义。炎症可以为肿瘤提供生长因子,细胞因子等肿瘤微环境,在维持肿瘤干细胞自我更新过程中也扮演举足轻重的角色。因此,研究炎症微环境对结直肠癌干细胞的具体调控机制,对于针对结直肠癌干细胞靶向治疗具有重要临床意义。我们经体内外实验研究发现,Interleukin-6(IL-6)/Signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)炎症信号通路可以通过增强去乙酰化酶HDAC6与FRA1蛋白的相互作用,使位于FRA1蛋白DNA结合结构域的116位赖氨酸(K116)去乙酰化,从而增强了 FRA1的转录活性,直接激活NANOG基因转录,进而驱动CRC的干性。此外,我们通过对临床123例结直肠癌病人组织样本的免疫组化检测,发现IL-6的分泌总是伴随着FRA1蛋白的表达增加和细胞核中FRA1 K116的去乙酰化,且与结直肠癌病人的恶性进展和不良预后相关。更重要的是,传统的治疗结直肠癌的一线化疗药物5-FU与HDAC6特异性抑制剂Tubastatin A的联合使用通过抑制CRC干性对结直肠癌细胞体外的增殖和其在裸鼠体内的移植瘤生长有明显的协同抑制作用。我们的上述研究结果揭示了结直肠癌肿瘤微环境中以IL-6为代表的炎症因子促进CRC干性和恶性进展的新机制,即炎症信号通路IL-6/STAT3通过调节关键转录因子(FRA1)的翻译后修饰、劫持了正常干细胞的调控机制、从而取得肿瘤恶性进展,并提示针对该调节机制的联合用药可为CRC治疗提供新的途径。