目的：肾小管间质纤维化是慢性肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同途径。多种肾脏疾病可有肾间质炎性细胞的浸润，肌成纤维细胞的聚集，促纤维化因子的分泌，细胞外基质生成增多、降解减少而产生肾纤维化，导致肾功能严重受损。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin convertingenzyme inhibitors，ACEI)通过抑制血管局部的肾素．血管紧张素系统(rennin angiotensin system，RAS)，减少血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)合成，防止肾间质纤维化的发生、发展，其对肾脏的保护作用已得到了人们的公认。近年来还发现ACEI类贝那普利可使肾脏局部组织中缓激肽(bradykinin，BK)降解减少，局部浓度升高，进而促进细胞外基质的降解。而胰激肽释放酶(pancreatic kininogenase，PK)，是目前最重要且研究最为广泛的组织型激肽释放酶，具有强大的激肽释放酶活性，其作用于激肽原后，释放赖氨酸缓激肽即胰激肽原和缓激肽，BK与其受体结合，使组织产生多种活性因子，抑制Ang Ⅰ转换为AngⅡ，减少肾素的生长；而且，BK可拮抗AngⅡ发挥肾脏保护和抗纤维化效应。目前，贝那普利联合胰激肽原酶已用于高血压、蛋白尿和糖尿病肾病的治疗，但对肾间质纤维化疾病是否有抑制作用相关报道很少。故本实验应用贝那普利联合胰激肽原酶(Benazepril co-treatmentwith oancreatic kininogenase)对实验性肾间质纤维化模型大鼠进行干预试验，观察肾脏病理、免疫组织化学检测AngⅡ、TGF-β<,1>、PDGF-B的表达情况，并与单用贝那普利对比，探讨联合用药对肾间质纤维化大鼠肾脏是否具有保护作用及其可能的机制，为临床肾间质纤维化的防治提供实验性理论依据。 方法：选择健康雄性SD大鼠60只，体重180 g～220 g为研究对象(由河北医科大学实验动物中心提供)。随机选取15只作为假手术组(A组，n=15只)，3％水合氯醛(0.1 ml/kg体重)腹腔麻醉，开腹后，只游离输尿管但不结扎。其余45只大鼠腹腔麻醉后，行左侧输尿管结扎术，建立单侧输尿管梗阻模型。术后随机分成模型组(B组，n=15)、单用贝那普利治疗组(C组，n=15)及贝那普利联合胰激肽原酶治疗组(D组，n=15)。4组均在术前一天开始灌胃。A组和B组每只给予自来水2 ml，上午8:30～9:00灌胃，每日一次；C组给予贝那普利(10 mg.kg/d，溶于水中，制成2ml混悬液)灌胃，每日一次，时间同前。D组给予贝那普利(10 mg/kg/d)及胰激肽原酶(150单位/kg/d)，溶于水中，制成2 ml混悬液灌胃，每日一次，时间同前3组。实验期间4组大鼠自由饮食、水。术后第3天、7天、14天分3批采取标本，颈椎离断处死后立即取出大鼠左肾组织，分别用于光镜、苏木素伊红(HE)染色观察病理形态，免疫组化染色检测AngⅡ、TGF-β<,1>、PDGF-B，结果应用图像分析系统进行半定量分析。 结果： 1 HE染色 A组未见异常，B组肾组织3天可见肾小管轻度扩张，问质中少量单核细胞与淋巴细胞浸润；7天可见肾小管扩张，间质中单核和淋巴细胞浸润较多，肾小管上皮细胞肿胀变性；14天可见肾小管明显扩张，间质中单核和淋巴细胞弥漫浸润，局灶性加重，纤维化明显；C、D组分别与B组平行相比，肾小管扩张、间质中单核和淋巴细胞浸润的程度明显降低(P<0.05)。D组与C组平行相比，肾小管间质病变程度明显下降(P<0.05)。 2免疫组化 2．1 AnglI的表达：A组主要在近曲小管表达，少量在远曲小管及肾小球表达；B组术后3天可见肾小管间质AngⅡ的表达，且随梗阻时间延长，表达量逐渐增加(P<0.05)；B组与A组相比有显著性上升(P<0.05)；C、D组分别与B组平行相比AngⅡ表达减少(P<0.05)。D组与C组相比AngⅡ表达减少(P<0.05)。 2．2 TGF-β<,1>的表达：主要在肾小管上皮细胞胞浆内表达，少量在肾小球、肾小管间质表达；B组TGF-β<,1>的表达第3天就开始上调，且随着梗阻时间的延长逐渐升高，而肾小球变化不明显，与A组相比有显著性升高(P<0.05)。C、D组术后第3天、第7天、第14天TGF-β<,1>表达均显著低于同时期B组的表达(P<0.05)。D组术后第3天、第7天、第14天TGF-β<,1>表达均显著低于同时期C组的表达(P<0.05)。 2．3 PDGF-B的表达：A组血小板源性生长因子(PDGF-B)在肾间质细胞胞浆中有微弱表达，肾小管上皮细胞中偶有表达。B组7天时PDGF-B在间质细胞胞浆中表达增多，小管上皮细胞中也有表达， 14天表达一直处于较高水平，与A组相比有显著性上升(P<0.05)；C、D组分别与B组平行相比，PDGF-B在肾间质表达量有显著性下降(P<0.05)。D组与C组相比PDGF-B表达减少(P<0.05)。 结论： 联合应用血管紧张素转化酶抑制剂和胰激肽原酶，可减少AngⅡ的含量，下调PDGF-B、TGF-β<,1>的表达，抑制细胞外基质增生、聚集，减轻肾间质纤维化，延缓肾脏损害，其作用优于单独应用血管紧张素转化酶抑制剂。