研究背景糖尿病和甲状腺疾病是临床上最常见的两种内分泌疾病,均可以导致血脂代谢异常。近几年流行病学调查研究证实在糖尿病人群中发生甲状腺功能异常(包括甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退)的患病率较非糖尿病患者明显增高,不同文献报道的患病率为6.9%～16%左右,但是绝大多数2型糖尿病患者的甲状腺功能是正常。甲状腺激素对血脂合成及代谢等方面均有调节作用。目前已有研究证实,亚临床甲状腺功能减退可以明显增加血脂代谢紊乱及冠状动脉硬化的风险。近期一系列研究报道发现,血清甲状腺激素水平在正常范围内波动与甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等血脂指标代谢密切相关。最新研究证实,TSH可能通过上调肝脏3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)表达而在肝脏胆固醇生物合成中具有潜在的直接作用。同样甲状腺激素也在血脂代谢中发挥着重要的作用,在正常参考值范围之内的血清游离甲状腺素(FT4)水平与甲状腺功能正常患者血脂代谢指标也存在相关性。与非糖尿病患者比较,糖尿病患者的甲状腺激素水平更容易处于正常范围内偏低的状态,而且处于正常低限的甲状腺激素可能会引起血脂代谢紊乱,胰岛素抵抗和肥胖,但是并不是所有的研究结果都是一致。近几年我国糖尿病的发病率呈逐年升高的趋势,其核心发病机制是胰岛素分泌不足或/及胰岛素抵抗,从而引起血糖升高及血脂代谢紊乱,增加了心血管疾病发病风险。糖尿病患者血脂代谢紊乱与甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能引起的脂代谢紊乱类似。目前只有很少数研究关注正常参考值范围内甲状腺激素与2型糖尿病患者血脂代谢紊乱之间的相关性,而且在大多数的研究中,只是单独讨论某一种甲状腺激素对血脂代谢的影响,同时研究TSH、FT4和FT3对血脂代谢的影响以及其中相互作用机制的文章比较少,同时包含抗甲状腺自身抗体对血脂代谢影响的研究更少。因此,本研究目的主要是探讨甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者甲状腺激素以及甲状腺自身免疫性抗体与血脂的相关性,重点探讨TSH、FT4在正常范围之内与血脂各项指标之间的相关性及其对血脂代谢紊乱发生风险的影响,期望可以更好的理解甲状腺相关激素在糖尿病患者血脂代谢中的作用,为早期干预血脂代谢紊乱,降低心血管疾病发生风险提供临床数据。研究目的1.讨论在甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者中,正常参考值范围内TSH水平与血脂(包括载脂脂蛋白A1、B、游离脂肪酸)相关性。2.讨论在甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者中,正常参考值范围内FT4、FT3水平以及FT3/FT4比值与血脂(包括载脂脂蛋白A1、B、游离脂肪酸)相关性。3.讨论在新诊断2型糖尿病患者中,抗甲状腺抗体阳性(包括抗甲状腺球蛋白抗体或/及抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性)对甲状腺功能及血脂各项指标代谢的影响。研究对象与方法1.研究对象:所有患者均来自2015年1月至2016年7月之间在烟台毓璜顶医院内分泌科住院的1106名2型糖尿病患者,新诊断2型糖尿病患者是符合ADA(American Diabetes Association)糖尿病诊断标准同时从未接受降糖药物治疗的患者。甲状腺功能正常定义为TSH水平在0.27-4.2 mIU/L之内和FT4和FT3均在实验室参考范围之内。最终404例(男212例,女192例)患者入组。排除以下患者:肝功能不全、肾功能不全、合并急性感染、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病性高渗性昏迷、慢性心肺功能衰竭,最近6月内发生过心肌梗塞或脑卒中,临床期及亚临床甲状腺功能减退症等其他甲状腺功能异常疾病。在过去三个月中,任何受试者均未接受已知影响血脂代谢或体重的任何药物治疗。2.研究对象分组:根据患者TSH水平分为四个组:G1组(TSH为0.27-1.19 mIU/L)、G2组(TSH 1.2-1.89mIU/L)、G3 组(TSH 1.9-2.49mIU/L)和 G4 组(TSH2.5-4.2mIU/L)。根据FT4水平分为2组:正常低值组(12-16.9pmol/L),正常高值组(17-22pmol/L)。3.分析指标入组患者在空腹状态下测量身高、体重,并计算体重指数。每个入组患者平静休息15分钟后采用台式血压计测定右上肢两次血压,两次测量间隔2-3分钟,取均值作为收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。实验室检测指标于患者空腹8小时以上的静脉采血。化学发光试验测定TSH、FT4、FT3、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平。通过高压液相色谱法测定血红蛋白A1c(HbA1c)水平。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和载脂蛋白A1(ApoA1)以及空腹葡萄糖(FPG)采用自动生化分析仪(Auto Biochemical Analyzer)测定。游离脂肪酸(FFA)用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定。4.统计学分析描述性数据表示为平均值±标准偏差(SD)。参数比率的比较差异通过卡方分析来确定。采用ANOVO法比较多组正态分布参数间差异。通过Pearson相关分析检查甲状腺激素和脂质参数之间的关系。同时矫正性别,年龄和空腹血糖等因素影响,进行偏相关分析评估TSH,FT4和血脂之间的关系。进行多元线性回归分析评估TSH和FT4对脂质代谢的影响。采用SPSS 12.0医学统计学软件对实验数据进行分析。p<0.05提示存在统计学差异。结果1.入组患者的一般临床资料所有入组患者中56%的患者超重(BMI>25 kg/m2),13.7%为肥胖(BMI>30kg/m2),83.5%的患者空腹血糖水平低于10mmol/L。平均糖化血红蛋白水平为8.56 ± 1.39%。46例患者TPOAb或TGAb阳性,其中19例TPOAb阳性,21例TGAb阳性,6例患者TGAb及TPOAb均为阳性。2.甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者TSH、FT4和FT3与血脂的相关性相关性分析结果显示TSH水平与血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和载脂蛋白B水平呈正相关。FT4与血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平存在显著负相关性。矫正年龄、性别和空腹血糖等因素后,上述TSH和FT4与血脂仍然存在显著相关性。FT3/FT4比值与胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B存在相关性。与FT4相关性分析结果不同的是,FT3/FT4比值与低密度脂蛋白胆固醇不存在相关性。FT3与所有血脂组份无显著相关性。3.多重线性回归分析TSH、FT4和FT3/FT4比值对血脂的影响以血清TSH、FT4作为自变量进行多元线性回归分析,结果显示,在甲状腺功能正常的2型糖尿病患者中,TSH与总胆固醇(β= 0.258,P<0.001)、低密度脂蛋白胆固醇(β=0.226,P<0.001)、载脂蛋白 A1(β=0.132,P = 0.006)和载脂蛋白B(β= 0.263,P<0.001)独立正相关。FT4与总胆固醇(β=-0.105,P =0.030)、甘油三酯(β=-0.104,P = 0.029)和载脂蛋白 B(β=-0.106,P=0.030)独立负相关。FT3/FT4比值与总胆固醇、甘油三酯浓度和载脂蛋白B浓度呈独立相关性。4.分析比较TSH在正常范围内分组之间生化指标及血脂水平的变化趋势根据患者TSH水平分为四个组:G1组(TSH为0.27-1.19 mIU/L)、G2组(TSH 1.2-1.89mIU/L)、G3 组(TSH 1.9-2.49mIU/L)和 G4 组(TSH2.5-4.2 mIU/L)。在四个分组中,年龄、性别、空腹血糖、糖化血红蛋白、收缩压、舒张压水平之间没有统计学差异。同样FT4和FT3水平组间也没有统计学差异。G3组BMI明显高于G2组。与G2、G1组相比,G4、G3组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和载脂蛋白B水平显著升高,提示随着TSH水平逐渐升高,总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和载脂蛋白B水平也呈逐渐升高趋势。G3组甘油三酯显著高于G1、G2组。四组间高密度脂蛋白胆固醇及游离脂肪酸水平差异无统计学意义。5.参考值范围内FT4水平分组患者临床特点及血脂水平的比较根据正常参考值范围内FT4的水平,将糖尿病患者为2个亚组:FT4低值组(12-16.99 pmol/L)、FT4 高值组(17.0-22.0 pmol/L)。结果显示,FT4 低值组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B均高于FT4高值组。同样,FT4低值组BMI也高于FT4高值组。FT4高值组同时伴随着FT3水平的明显升高(4.78 ±0.75vs.4.42 ±0.74pmol/L,P<0.01),但 TSH 组间没有差异。其他指标如性别、年龄、糖化血红蛋白、血压、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1以及游离脂肪酸等指标两组间无统计学差异(表8)。6.比较甲状腺抗体阳性与抗体阴性患者甲状腺激素及血脂水平的变化在404例患者中,46例(11.38%)为抗甲状腺抗体阳性,358例(88.62%)为阴性。抗体阳性患者的FT4水平显着低于抗体阴性患者(15.87 ± 2.32pmol/L,vs.16.63±2.20pmol/L;P<0.05)。抗体阳性组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白A1和载脂蛋白B水平均高于抗体阴性组。但是差异没有显著性,分析其中可能原因是抗体阳性患者样本数较少。结论1.在甲状腺功能正常的新诊断2型糖尿病患者中,正常高值TSH水平与高胆固醇血症以及载脂蛋白A1、载脂蛋白B水平升高呈正相关。正常低值FT4水平以及FT3/FT4比值升高伴随高甘油三酯血症、载脂蛋白B水平的升高。2.抗甲状腺抗体阳性组患者血清FT4显著低于抗体阴性组,同时伴有TSH水平轻度升高。抗体阳性组血脂各成分:总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和载脂蛋白B水平均较抗体阴性组升高,但差异没有统计学意义。3.TSH水平位于正常值高限,而FT4水平位于正常值低限以及FT3/FT4比值升高,同样会导致脂质代谢紊乱,加重动脉粥样硬化,增加早期2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险。