2型糖尿病发病机理还未完全阐明，胰岛B细胞功能缺陷是2型糖尿病发病的必要条件，而这种缺陷主要来源于胰岛B细胞凋亡增加和数量减少。胰岛B细胞凋亡使细胞信号传导通路受损，进一步加速细胞凋亡和功能减退，使胰岛素分泌下降。修复受损的细胞信号传导通路可以维持胰岛B细胞存活、生长、增殖、数量并调节胰岛素的合成与分泌。因此，保护胰岛B细胞，延缓细胞凋亡的进程，阻止其功能衰退，增加胰岛素分泌才是2型糖尿病治疗的关键。糖毒性和脂毒性是引起2型糖尿病胰岛B细胞发生凋亡现象增加和功能衰退的重要原因。长期暴露于高糖高脂环境下，糖尿病大鼠处于氧化应激状态，而胰腺内抗氧化物酶表达低，导致活性氧(reactive oxygen species, ROS)增加，线粒体容易受氧化应激而损伤，胰岛B细胞内凋亡相关因子表达失调。同时，胰岛B细胞信号传导通路受损，胰岛素受体底物-2(insulin receptor substrate, IRS-2)是胰岛B细胞信号传导通路的枢纽，IRS-2缺陷可导致胰岛B细胞凋亡，是T2DM的必经之路。IRS-2的主要作用是激发磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinas, PI3K/AKT)的级联反应来促进细胞的增殖和分化，使AKT磷酸化而激活。插头转录因子1(forkheadtranscription Factors1, FoxO1)是AKT重要靶蛋白，PI3K/AKT磷酸化FoxO1使其失去转录活性，抑制胰岛B细胞凋亡。胰十二指肠同源盒因子-1(pancreatic duodenalhomeobox-1, PDX-1)参与FoxO1调控胰岛B细胞增殖的过程，诱发胰岛B细胞分化。PDX-1是胰岛素基因表达的关键转录因子，通过与胰岛素基因启动子的结合，对葡萄糖转运子2(glucose transporter2, GLUT-2)和葡萄糖激酶(glucokinase, GCK)起到调控作用，从而调节葡萄糖转运，降低血糖，增加胰岛素分泌。因此，促进增殖，抑制凋亡，干预受损的细胞信号传导系统是糖尿病治疗的目标。现有的糖尿病治疗药物主要以降血糖为目的，虽然降糖效果良好，但是副作用也随之而来，长时间应用还可能产生耐药性。天然药物中提取的有效成分有较好的降糖效果，五味子油的主要成分为五味子木脂素，具有降糖，增加血清胰岛素分泌，降低胰高血糖素作用。然而，五味子油抗糖尿病的机制尚不清楚，是否通过保护胰腺细胞，防止胰岛B细胞功能缺陷而发挥作用，国内外尚未见报道。本研究利用高脂饮食联合小剂量STZ间隔两次注射建立理想的实验性2型糖尿病大鼠模型，检测大鼠空腹血糖、血脂、胰岛素水平，并进行大鼠腹腔注射葡萄糖耐量实验；检测大鼠胰腺组织MDA含量、SOD及CAT活性；GSH含量和GSH-Px活性；采用HE染色法观察五味子油对大鼠胰腺病理形态学改变的影响；免疫组织化学方法观察大鼠胰腺细胞胰岛素表达及FoxO1的细胞内定位；TUNEL方法观察大鼠胰腺细胞凋亡率；采用RT-PCR法检测大鼠胰腺组织Bax、bcl-2和Caspase3mRNA的表达；Insulin和PDX-1mRNA的表达；IRS-2、GLUT-2和GCK mRNA的表达。Western blot检测Bcl-2、bax、Caspase3、PDX-1、IRS-2、AKT、p-AKT、GLUT-2和GCK蛋白的表达。结果表明建立的2型糖尿病模型成模率较高（60%），成模后血糖稳定，并具有高血糖、高血脂、胰岛素抵抗及胰岛素分泌不足，表现为2型糖尿病临床症状。五味子油可明显降低2型糖尿病模型大鼠的血糖，降低TG、TC、NEFA/FFA水平，提高胰岛素分泌水平，显著提高胰岛素敏感指数，提高机体对葡萄糖耐受量，改善胰岛素抵抗；五味子油可以降低糖尿病大鼠胰腺组织MDA含量，提高SOD及CAT活性，并提高GSH含量，增加GSH-Px活力，增加胰腺的抗氧化能力，降低氧化应激损伤；五味子油可使胰腺病理学改变减轻，胰岛体积变大，胰岛B细胞数目增多，并使胰岛细胞凋亡率下降；五味子油可提高胰岛素表达并使FoxO1蛋白磷酸化而出核；五味子油可提高糖尿病大鼠Bcl-2mRNA及蛋白表达，降低Bax/bcl-2比值，降低Caspase3mRNA及蛋白表达水平；五味子油可提高IRS-2mRNA及蛋白表达；使AKT磷酸化表达提高；提高糖尿病大鼠PDX-1、GLUT-2和GCK mRNA及蛋白表达；这些结果提示，五味子油调节促凋亡蛋白Caspase-3和抗凋亡蛋白Bcl-2，从而抑制胰岛细胞凋亡；五味子油介导糖尿病大鼠IRS-2/PI3K-AKT/FoxO1/PDX-1信号传导通路的激活，通过增加IRS-2表达，激活AKT，进而促进FoxO1磷酸化而出核，抑制胰岛B细胞凋亡，增加B细胞数量；并且通过增加糖尿病大鼠特异性转录因子PDX-1的表达，从而GLUT-2和GCK的表达上调，调节糖脂代谢，增加胰岛素分泌，维持胰岛B细胞功能。综上所述，五味子油可明显降低2型糖尿病模型大鼠的血糖、血脂水平，调节糖脂代谢，并提高胰岛素敏感指数，提高糖尿病大鼠对腹腔注射葡萄糖的耐受力，改善胰岛素抵抗。在调节糖脂代谢的基础上，增强抗氧化物酶的活性，减少脂质过氧化物副产物，降低氧自由基的产生，增强糖尿病大鼠抗氧化能力。降低FFA及氧化应激反应对线粒体的损伤，抑制线粒体途径诱导的胰岛B细胞凋亡。五味子油保护胰腺细胞的机制可能是通过介导糖尿病大鼠胰岛B细胞IRS-2/PI3K-AKT/FoxO1/PDX-1信号传导通路的激活，干预受损的信号系统来延缓胰岛B细胞凋亡进展、增加B细胞数量，改善B细胞功能，增加胰岛素的分泌。这些结果为五味子在防治糖尿病方面的研究和开发提供了重要的理论依据。