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第一部分 早期预测女童快进展型青春期的探索目的:探讨女童快进展型青春期（rapidly progressive puberty,RPP）的影响因素,构建女童RPP的风险预测模型,并尝试探索血清IGFBP-2、Irisin及Ghrelin对女童RPP的早期预警价值。方法:（一）女童快进展型青春期早期预警模型构建及验证选取2019年11月至2021年11月因乳房发育（Tanner Ⅱ期）就诊于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科的女童作为研究对象,无干预随访6～12个月,剔除失访、不满足入组标准的病例,最终将211例女童依据临床随访结果分为快进展型青春期（rapidly progressive puberty,RPP）组 156 例和非快进展型青春期（non rapidly progressive group,NRPP）组55例。收集纳入研究女童初诊时的一般资料、实验室和影像学检查结果,比较两组患儿初诊时的临床资料,采用Lasso-Logistic回归法构建预测模型,验证并评估其预测诊断效能。（二）血清IGFBP-2、Irisin及Ghrelin对女童快进展型青春期早期预警作用选取2019年11月至2021年11月因乳房发育（Tanner Ⅱ期）就诊于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科门诊的非肥胖女童作为研究对象,无干预随访6～12个月,剔除失访、不满足入组标准的病例,将60例女童依据临床随访结果分为快进展型青春期早期（early puberty with rapidly progressive puberty group,EP-RPP）组 30例和非快进展型青春期早期（early puberty with non rapidly progressive puberty group,EP-NRPP）组30例,同时纳入初诊时乳房发育Tanner Ⅱ期并明确诊断为特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty,ICPP）的女童 30 例、初诊时乳房发育Tanner Ⅲ期并明确诊断为快进展型青春期（rapidly progressive puberty,RPP）的女童30例,选择我院健康体检、无第二性征出现的8～9岁非肥胖女童30例作为对照组,采用酶联免疫吸附试验测定血清胰岛素样生长因子结合蛋白-2（insulin-like growth factor binding protein-2,IGFBP-2）、鸢尾素（Irisin）及 Ghrelin 水平,SPSS25.0软件进行统计学分析。结果:（一）女童快进展型青春期早期预警模型构建及验证1.本研究最终纳入211名女童,经6～12个月随访,156例女童入RPP组,55例女童入NRPP组。RPP组女童初诊时的子宫体积、血清IGF-1水平、LH基础值、FSH基础值、LH峰值、LH/FSH峰值比均高于NRPP组,FSH/LH峰值比低于NRPP组,差异有统计学意义（P均＜0.05）。2.初诊时相关指标的ROC曲线分析示:子宫容积的曲线下面积（AUC）为0.675,Cut-off值为1.471 ml,该界值早期预测诊断女童RPP的特异性为72.7%,灵敏度为56.4%;血清IGF-1水平AUC为0.685,Cut-off值为266.5 ng/ml,该界值早期预测诊断女童RPP的特异性为73.9%,灵敏度为58.5%;血清LH基础值AUC为0.660,Cut-off值为0.105 mIU/ml,该界值早期预测诊断女童RPP的特异性为81.8%,灵敏度为51.9%;血清LH峰值AUC为0.656,Cut-off值为6.45 mIU/ml,该界值早期预测诊断女童RPP的特异性为74.6%,灵敏度为51.3%;血清FSH基础值AUC为0.614,Cut-off值为1.73 mIU/ml,该界值早期预测诊断女童RPP的特异性为54.6%,灵敏度为 68.6%;血清 LH/FSH 峰值比 AUC 为 0.711,Cut-off 值为 0.425,该界值早期预测诊断女童RPP的特异性为69.1%,灵敏度为64.7%;血清FSH/LH峰值比AUC为0.711,Cut-off值为2.350,该界值早期预测诊断女童RPP的灵敏度为64.7%,特异性为69.1%。3.单一指标早期预测诊断女童RPP价值中,LH基础值（≥0.105 mIU/ml）早期预测诊断女童RPP的特异性最好（81.8%）,但灵敏度为51.9%;FSH基础值（≥1.73 mIU/ml）早期预测诊断女童RPP的灵敏度最高（68.6%）,但特异性为54.6%。4.基于Lasso回归分析结果,确定最终的预测因子是:子宫体积、血清IGF-1水平、FSH基础值、FSH/LH峰值比和LH/FSH峰值比,采用Logistic回归方法构建女童RPP的预测模型:LN[P/（1-P）]=-1.928+0.649x子宫体积+0.005x血清IGF-1水平+0.144xFSH基础值-0.1xFSH/LH峰值比+1.239xLH/FSH峰值比,该模型的AUC为0.772;预测截点值为0.55时,早期预测诊断女童RPP的灵敏度为90%,特异性为45%;预测截点值为0.85时,早期预测诊断女童RPP的特异性为87%,灵敏度为43%。（二）血清IGFBP-2、Irisin及Ghrelin对女童快进展型青春期早期预警作用1.初诊时血清IGFBP-2水平由高到低依次为对照组（202.54±48.02 pg/ml）、EP-NRPP 组（138.58±37.78 pg/ml）、EP-RPP 组[99.08（78.73-149.33）pg/ml]、CPP 组（99.26±32.61 pg/ml）、RPP 组（89.13±31.71 pg/ml）;EP-NRPP 组、EP-RPP 组、CPP组、RPP组女童初诊时血清IGFBP-2水平均低于对照组,差异具有统计学意义（P 均＜0.05）,EP-NRPP 与 EP-RPP 组、EP-RPP 组与 RPP 组初诊时血清 IGFBP-2水平比较差异有统计学意义（P均＜0.05）;当初诊时血清IGFBP-2≤91.07 pg/ml时,早期预测诊断女童RPP的特异性为93.3%,敏感度为46.7%。2.初诊时血清Irisin水平由高到低依次为:RPP组（451.04±50.59 pg/ml）、CPP组（423.84±65.74pg/ml）、EP-RPP组（414.25±81.74pg/ml）、EP-NRPP组（369.63±74.57 pg/ml）、对照组（205.54±48.84 pg/ml）;EP-NRPP 组、EP-RPP 组、CPP 组、RPP组女童初诊时血清Irisin水平均高于对照组,差异具有统计学意义（P均＜0.05）;EP-RPP组与EP-NRPP组、RPP与EP-RPP组初诊时血清Irisin水平比较差异有统计学意义（P均＜0.05）;当初诊时血清Irisin≥464.33 pg/ml,早期预测诊断女童RPP的特异性为90%,敏感度为40%。3.初诊时血清Ghrelin水平在对照组、EP-NRPP组、EP-RPP组、RPP组及CPP组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:1.初诊时子宫容积、血清IGF-1水平、LH基础值、FSH基础值、LH峰值、LH/FSH峰值比及FSH/LH峰值比可以作为女童RPP的早期预警参考指标,单个指标早期预测诊断女童RPP的特异性尚可,但灵敏度均不高。2.女童RPP预测模型较单个指标具备更好的预测能力,并可通过调整预测截点值指导临床诊断与筛查。3.初诊时血清IGFBP-2和Irisin水平与青春期进展有关,可以作为早期预测女童RPP的新参考指标。4.初诊时血清Ghrelin不能作为早期预测诊断女童RPP的参考指标。第二部分 GnRHa治疗初潮后特发性中枢性性早熟或快进展型青春期女童的临床观察目的:探讨促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin-releasing hormone analog,GnRHa）治疗初潮后特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty,ICPP）或快进展型青春期（rapidly progressive puberty,RPP）女童的临床疗效,并观察GnRHa治疗期间出现生长速率（growth velocity,GV）过低时（＜4 cm/年）,联合重组人生长激素（recombinant human growth hormone,rhGH）对生长速率及预测成年终身高（predicted adult height,PAH）的改善作用。方法:（一）GnRHa治疗初潮后特发性中枢性性早熟或快进展型青春期女童的临床疗效回顾性分析2016年9月至2021年11月就诊于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科的122名初潮后ICPP/RPP女童的临床资料。其中排除相关禁忌后,在初潮3月内开始接受GnRHa治疗的女童87名（GnRHa组）,随访1年,观察GV变化并比较患儿在开始治疗时及治疗1年时的身高、骨龄（bone age,BA）、PAH、身高标准差积分（height standard deviation score,HtSDS）、骨龄身高标准差积分（height standard deviation score of bone age,HtSDSBA）等,31 例女童单用 GnRHa 治疗1～1.5年后停药并随访至接近成人终身高（将GV＜1 cm/年,骨龄≥15岁时的身高视为接近成人终身高）,评估GnRHa治疗对成人终身高（finnal adult height,FAH）的改善,并与因患儿及其家属担心潜在副作用和或高成本而拒绝任何治疗且已随访至接近FAH的35名女童（未治疗组）进行FAH、HtSDS、身高增长、身高净获、FAH-THt 比较。（二）GnRHa联合rhGH治疗初潮后特发性中枢性性早熟或快进展型青春期女童的临床疗效回顾性分析2019年10月至2021年11月就诊于苏州大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科55例初潮后ICPP/RPP女童的临床资料。所有患儿排除相关禁忌后,均在初潮3月内开始接受治疗,其中27例单用GnRHa治疗（单药组）,另28例接受GnRHa治疗4～6月后出现生长速率＜4 cm/年,且PAH无明显改善,经患儿及其监护人知情同意后联合rhGH（联合用药组）,两组患儿开始治疗时除年龄外其他一般资料相匹配,均规律门诊治疗并随访1年,比较两组治疗1年时的身高、BA、PAH、ΔPAH、ΔHtSDSBA以及GV,并观察联合治疗组联合rhGH前后GV、身高、BA、HtSDSBA、PAH 的变化。结果:（一）GnRHa治疗初潮后特发性中枢性性早熟或快进展型青春期女童的临床疗效1.GnRHa组87名女童第一年的平均生长速率为5.31±1.21 cm/年,前半年、后半年生长速率依次为6.51±1.72 cm/年、4.11 ± 1.49 cm/年,呈下降趋势,差异具有统计学意义（P＜0.05）;对年生长速率行相关性分析发现开始治疗时的BA、血清IGF-1水平和LH基础值与第一年的生长速率呈负相关（r=-0.261,-0.375,-0.224;P均＜0.05）,但与开始治疗时年龄、身高、BMI、父母身高、遗传靶身高、雌二醇等指标无明显相关性（P均＞0.05）。2.GnRHa组87名女童接受治疗1年时的PAH（159.11±3.30 cm）较开始治疗时（155.25±3.41 cm）上升,治疗1年时的HtSDSBA（-0.26±0.62）较开始治疗时（-1.11 ±0.65）增加,差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。3.GnRHa组87名女童中,31名女童经GnRHa治疗1～1.5年后选择停药并随访至接近FAH（158.01±2.73 cm）,较其开始治疗时PAH（157.08±2.70 cm）略增加,但差异无统计学意义（P＞0.05）,余56名女童仍在治疗中或虽已停药但FAH未至。4.GnRHa组中经GnRHa治疗1～1.5年后选择停药并随访至接近FAH的31名女童和未治疗组达FAH的35名女童在初诊年龄、身高、BA、PAH、THt之间差异均无统计学意义（P均＞0.05）,两组女童的FAH分别为158.01±2.73 cm和156.00±4.09 cm,身高增长（FAH-开始治疗时身高）分别为10.09±2.51 cm和8.97± 1.84 cm,身高净获（FAH-开始治疗时PAH）分别为1.04±3.24 cm和-1.42±2.62 cm,FAH-THt分别为 0.53±4.06 cm和-2.03±3.53 cm,均有显著性差异（P均＜0.05）。5.将身高净获正数视为FAH改善,将GnRHa组中已随访至接近FAH的31名女童分为 FAH 改善组（2.41±2.86 cm,20例）和 FAH无改善组（-1.87±2.16 cm,11例）,发现FAH改善组女童开始治疗时的骨龄与实际年龄差值更大（2.48±0.61 vs 1.87±0.65）（P＜0.05）,而开始治疗时年龄、身高、BMI、BA、IGF-1、E2、Gn 基础值及峰值、遗传靶身高等在两组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。（二）GnRHa联合rhGH治疗初潮后特发性中枢性性早熟或快进展型青春期女童的临床疗效1.接受治疗1年时,联合用药组和单药组女童的身高分别为149.60±2.98 cm和147.75±3.08 cm,PAH 分别为 157.49±2.78 cm 和 155.98±2.47 cm,ΔHtSDSBA分别为 0.93±0.26 和 0.58±0.24,ΔPAH 分别为 5.08±1.48 cm 和 3.10±1.35 cm,GV分别为6.00±1.38 cm/年和4.71±0.99 cm/年,两组的身高、PAH、ΔHtSDSBA、ΔPAH、GV 比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）,两组骨龄分别为12（12-12.5）岁和12（12-12.5）岁,差异无统计学意义（P＞0.05）。2.联合用药组治疗观察期为1年,联合rhGH治疗观察期≥6月,联合rhGH治疗前后 GV 分别为 2.99±0.67 cm/年和 6.33±1.10 cm/年,PAH 分别为 152.41±3.11 cm和 157.49±2.78 cm,BA分别为 12（12-12.5）岁和 12（12-12.5）岁;联合 rhGH治疗前后的GV及PAH均存在统计学差异（P均＜0.05）,BA 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论:1.初潮3月内的ICPP/RPP女童在GnRHa治疗过程中生长减速显著,年生长速率低于正常水平的风险在GnRHa治疗半年后更为明显,特别是初诊时骨龄大,伴高IGF-1和LH基础值的患儿。2.初潮3月内的ICPP/RPP女童应用GnRHa治疗仍能改善FAH,但疗效有限,开始治疗时骨龄与实际年龄差值越大者,终身高改善可能越理想。3.初潮3月内的ICPP/RPP女童接受GnRHa治疗过程中若出现生长速率过慢（GV＜4 cm/年）,合理联合rhGH对改善生长速率及预测成年终身高有益,暂未见明显不良反应。