2019年底,一种由新的冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新冠肺炎疫情在全球范围内爆发并流行至今。在此之前已报道有6种冠状病毒可以感染人类,并导致人类的呼吸道感染。对于目前大流行的新冠肺炎,除新近批准的疫苗之外,市场上没有特效的治疗药物。为了考察新冠病毒S蛋白与不同物种的ACE2蛋白结合的可能性,将不同物种的ACE2序列与人源ACE2序列进行比对,同源模建出17个不同物种的ACE2同源性模型,并对这些模型进行了验证评分和拉氏图分析,然后利用生成的同源模型与新冠病毒S蛋白组成ACE2-S蛋白复合物。将这17个蛋白复合物与已知的两个ACE2-S蛋白复合物形成19个分子动力学模拟体系,在GROMACS经过200 ns的分子动力学模拟,统计了蛋白复合物模拟过程中的均方根偏差（RMSD）、氨基酸波动（RMSF）和回旋半径（Rg）。然后通过MM/PBSA计算各物种ACE2与新冠病毒S蛋白之间的结合自由能并进行了能量分解和结合模式研究,进而推测浣熊和骆驼容易受到新冠病毒的感染,并且在这些物种中,人几乎是新冠病毒最理想的宿主。主蛋白酶（Mpro）是新冠病毒复制所必需的酶,其在切割PP1a/b多肽前体中有超过11个位点,通过抑制该酶的活性,可有效干扰病毒的复制。通过基于对接的虚拟筛选发现了两种具有抑制活性的Mpro抑制剂。在生物活性测试中,化合物10的IC50为0.20 μM,化合物12的IC50为1.89 μM。为了探讨化合物10和12是否为共价抑制剂,或者与Mpro上的半胱氨酸形成共价结合,进行了两个独立的实验来确定不同孵育时间化合物10和12的IC50值。结果表明,随着孵育时间的延长,化合物10的抑制效果基本保持不变,然而化合物12对新冠病毒Mpro的抑制效果随着孵育时间的延长而增强。化合物12可能与一个或多个半胱氨酸反应,并且可能是新冠病毒Mpro的共价抑制剂。以上结果有助于深入了解Mpro与抑制剂相互作用的机理,并为今后的抗病毒药物研发提供有价值的参考。鉴于Mpro在新冠病毒复制周期中的不可替代的作用,依据蛋白靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeria,PROTAC）可通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）降解蛋白的机理,以期实现Mpro的靶向降解,从而阻断Mpro对PP1a/b多肽前体的切割,使病毒无法复制。最终设计并合成了 6个以泊马度胺为E3连接酶配体,以卡莫氟基本骨架为新冠病毒Mpro配体的PROTAC分子（泊马度胺-linker-卡莫氟）,并在初步生物活性测试中表现出良好的抑制活性。