【摘 要】
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青霉素的发现挽救了无数人的生命,因此也被认为是20世纪最重要的科学发现之一。尽管如此,抗生素的误用和滥用缩短了细菌耐药性的出现周期。耐药细菌的出现使得临床抗生素失去了治疗细菌感染的效力,因此迫切需要开发新型抗菌药物来解决抗生素的耐药危机。细菌细胞的分裂对细菌的活力以及生长繁殖都至关重要,其中,丝状温度敏感突变体Z（Fts Z）是细菌细胞分裂所需的关键蛋白质之一,是第一个到达分裂位点的细菌分裂蛋白。
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青霉素的发现挽救了无数人的生命,因此也被认为是20世纪最重要的科学发现之一。尽管如此,抗生素的误用和滥用缩短了细菌耐药性的出现周期。耐药细菌的出现使得临床抗生素失去了治疗细菌感染的效力,因此迫切需要开发新型抗菌药物来解决抗生素的耐药危机。细菌细胞的分裂对细菌的活力以及生长繁殖都至关重要,其中,丝状温度敏感突变体Z（Fts Z）是细菌细胞分裂所需的关键蛋白质之一,是第一个到达分裂位点的细菌分裂蛋白。Fts Z的功能受到抑制干扰可能会导致细菌死亡,而且它在细菌中高度保守,因此,Fts Z是开发新型抗菌药物的理想靶点。最近的研究表明一些含有喹啉或喹唑啉骨架的天然产物或合成小分子具有较好的抗菌活性,并且能够靶向Fts Z蛋白从而抑制细菌细胞分裂。本论文基于本课题组的前期研究工作,设计合成了两个系列的2-/4-（对二甲氨基苯乙烯）喹啉衍生物,并进行了抗菌活性及其靶向Fts Z的抗菌作用机制研究。本论文的主要内容包括:（1）合成了两个系列的2-/4-（对二甲氨基苯乙烯）喹啉衍生物,用于结构-活性关系研究。（2）抗菌活性研究发现2-/4-（对二甲氨基苯乙烯）喹啉衍生物对革兰氏阳性菌具有广谱抗菌效果,但对革兰氏阴性菌的效果较弱,且胺基取代基为喹啉环4号位显示出比2号位更好的抗菌活性。（3）化合物A3、B3、A2和A7与甲氧西林具有协同作用,与多粘菌素B九肽联用可增强化合物对革兰氏阴性菌的抗菌活性,耐药性研究证明这些化合物在实验浓度下不易产生耐药性,且具有较低的细胞毒性和溶血毒性。（4）化合物A3、B3、A2和A7能够显著抑制细菌细胞的正常分裂。（5）化合物A3、B3、A2和A7能以较强的结合亲和力与Fts Z蛋白结合,使其二级结构发生变化,并以浓度依赖性促进Fts Z蛋白的聚合但不影响其GTP酶活性。（6）计算机模拟对接表明化合物的结合位点位于Fts Z蛋白的疏水域间裂隙,主要存在烷基疏水作用、酰胺-pi堆积作用、碳-氢键和范德华力。结果表明,2-/4-（对二甲氨基苯乙烯）喹啉衍生物对革兰氏阳性菌具有显著抗菌活性,并通过靶向Fts Z蛋白干扰其二级结构与动态聚合,进而使细菌分裂受阻,最终导致细菌死亡。构效关系分析发现在喹啉骨架的4号位引入环状胺基取代基很可能是一个重要的研究方向。A3是一个具有较好抗菌活性同时毒副作用较低的潜在Fts Z抑制剂,并且不易产生耐受性,可作为开发抗耐药菌潜在药物的先导化合物,具有进一步研究或改造的价值。
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