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目的建立胰岛素抵抗大鼠模型，观察大鼠空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗程度等对大鼠海马TAU蛋白过度磷酸化水平的表达，以及对大鼠学习记忆的影响，探讨胰岛素抵抗在AD发病机制中的可能作用，为阿尔茨海默病特别是早期的防治提供理论依据。方法健康雄性Wistar大鼠30只，一月龄，体重120-150g，随机分成3组，正常对照组(NC)10只，普通饮食喂养；胰岛素抵抗组(IR)10只，给予高脂高糖高蛋白喂养，三个月后用葡萄糖氧化酶法检测大鼠血浆血糖值，放免法检测血浆胰岛素，胰岛素抵抗指数，与正常组比较有统计学意义即造模成功；痴呆组(AD)10只，给予高脂高糖高蛋白喂养，胰岛素抵抗后经脑立体定位法向侧脑室注射链脲霉素(STZ)；同时，给予NC和IR组同样剂量的柠檬酸缓冲液侧脑室注射。术后21天检测大鼠行为学变化，用Morris水迷宫试验检测各组大鼠学习记忆能力，免疫组化法检测病理改变，Western blotting分析TAU蛋白上部分磷酸化位点(Ser199、Thr205、Thr212、Thr217、Ser396)表达水平。结果1.大鼠的一般研究资料显示大鼠的空腹血糖、血浆胰岛素、胰岛素抵抗指数IR和AD组明显高于NC组（P<0.05），差异有统计学意义，说明造模成功。2.大鼠学习记忆能力测试结果显示：与NC组相比，IR、AD组大鼠学习记忆能力显著下降，其逃离水迷宫的时间明显延长（P<0.05），组间比较有统计学意义（P<0.05）。3.海马CA1区TAU免疫组化阳性细胞观察，IR、AD组大鼠海马CA1区有较多的TAU免疫反应阳性细胞，胞浆浓染，呈棕褐色，而NC组细胞染色较浅，阳性细胞数量较少；与对照组相比，细胞平均灰度值增加，P<0.05，差异有统计学意义。4.大鼠海马CA1区磷酸化TAU免疫印迹检测，可见NC组条带细于IR、AD组。利用图像分析软件对印迹进行定量分析，与对照组比较，NC灰度值明显降低，P<0.05，差异有统计学意义。结论1.侧脑室内小剂量STZ注射可以模拟AD的学习记忆障碍、TAU蛋白过度表达等行为学和病理学方面的特征，成功建立了AD动物模型。2.胰岛素抵抗大鼠脑内呈Alzheimer病变说明胰岛素信号转导障可能影响大鼠认知、记忆等高级大脑功能。3.大鼠海马CA1区TAU蛋白部分位点过度磷酸化表达增加，说明IR可能参与调节神经纤维缠结的主要成分TAU蛋白的过度磷酸化，加重AD的病理变化；IR可能在阿尔茨海默病的发病机制具有重要作用。