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肝癌是严重影响人类生命健康的癌症之一，其发病率和致死率逐年提高。然而，对于肝癌发生的精确分子机制目前尚不清楚。组蛋白甲基化修饰作为重要的基因转录调控形式，在肿瘤发生发展及表型调控中发挥着重要的生物学功能。最近的研究报道肝癌中EZH2的表达水平和H3K27me3修饰水平升高，部分通过表观遗传沉默抑癌的miRNA来促进肝癌的恶性表型。然而在HCC发病中PcG关键作用仍在探索中，PcG调控的靶基因网络尚不清楚。先前发现HCC中menin-MLL复合物表达上调，该复合物调控的H3K4me3组蛋白修饰参与促进HCC（未发表数据）。PcG复合物调控的H3K27me3异常促进肝癌发生。激活型的H3K4me3和抑制型的H3K27me3对肝癌均起促进作用，然而，在肝癌发生过程中，两种正负性组蛋白甲基化修饰间的关系尚不清楚。
本论文研究发现肝癌中PcG复合物的表达上调并与预后不良密切联系在一起。PcG成员分别shRNA干扰抑制肝癌细胞中总的H3K27me3水平、抑制肝癌细胞增殖及荷瘤生长。结果提示，通过ChIP-on-Chip、表达谱芯片等组学技术筛选了PcG调控的关键分子网络。ChIP检测发现FOXO3等靶基因也受到PcG介导的H3K27me3调控，而PcG抑制P53基因转录可能通过H3K27me3非依赖性方式实现。H3K27me3与H3K4me3ChIP-on-Chip结果比较发现，在肝癌中H3K27me3与H3K4me3分别相对独立地参与靶基因调控，如肿瘤中H3K27me3增高的靶基因启动子位点的H3K4me3不发生明显变化，而H3K4me3增高的基因启动子位点的H3K27me3则不发生改变。多种组蛋白甲基化机制共同促进HCC发生，又相对独立地发挥各自功能，如H3K27主要抑制抑癌基因(如CDKN2A)表达，H3K4me3主要针对Yap1等原癌基因发挥促进作用。发现特异的抑制EZH2酶活性的小分子抑制剂GSK12610uM处理HepG2明显上调受PcG沉默的靶基因CDKN2A、FOXO3、E2F1和NOTCH2。克隆形成结果显示，GSK12610uM能明显抑制HepG2的克隆形成，这为小分子药物在肝癌的应用提供理论依据。同时，通过110例肝癌临床标本筛选EZH2突变体。
本研究阐明了PcG通过直接或间接的表观遗传调控机制来促进肝癌的发生，揭示了HCC中H3K27me3与H3K4me3等正负性组蛋白甲基化修饰间的表观遗传学特性，筛选肝癌中可能存在的EZH2突变体，为肝癌的早期诊断和有效治疗提供新的分子靶点。